综述：《非功能性晚期胃肠道神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）管理的临床实践指南》：意大利医学肿瘤学会（AIOM）与意大利神经内分泌肿瘤协会（ITANET）合作，采用GRADE方法进行证据评估并制定相关建议

《ESMO Open》：Clinical practice guidelines for the management of non-functioning advanced GEP-NENs: a GRADE approach for evidence evaluation and recommendations by the Italian Association of Medical Oncology (AIOM) in collaboration with the Italian Association for Neuroendocrine Tumors (ITANET)

神经内分泌肿瘤（NENs）的诊疗指南由意大利AIOM和ITANET联合发布，涵盖诊断（如DOTA-PET/CT）、治疗（SSA、PRRT、化疗等）及多学科协作建议，强调个体化治疗和患者管理。

　　神经内分泌肿瘤（NENs）是胃肠道和胰腺（GEP）系统中一类罕见且异质性显著的恶性肿瘤。这类肿瘤根据其生物学特性和临床表现可分为分化良好的神经内分泌瘤（NETs）和分化差的神经内分泌癌（NECs）。NETs通常生长缓慢，预后较好，而NECs则具有较高的恶性程度和较差的预后。由于其能够合成和分泌多种肽类和生物胺类物质，NENs可以引发不同的临床综合征，因此在临床上常被分为功能性肿瘤和非功能性肿瘤。功能性肿瘤的发病率相对较低，而非功能性肿瘤则是更为常见的亚型。

NENs的诊断和治疗一直是医学界关注的焦点。尽管这类肿瘤在历史上被视为罕见疾病，但近年来其发病率显著上升，这与对疾病认识的加深、大规模筛查项目的普及以及诊断技术的进步密切相关。目前，NENs的治疗策略已经从单一手术向多种系统性治疗手段发展，包括靶向治疗、化疗、放射性核素治疗以及介入治疗等。这些治疗方法的选择需要综合考虑多种因素，如肿瘤的分期、生长速度、原发部位、组织学分级、功能状态、患者个体差异以及治疗的可及性和安全性。

在诊断方面，NENs的准确评估依赖于病理学、生化标志物以及影像学检查的结合。病理学检查是确诊NENs的基础，通常包括肿瘤形态学、分级（如Ki-67指数和分裂指数）以及免疫组化分析，以确认肿瘤是否表达常见的神经内分泌标志物，如嗜铬粒蛋白A（CgA）和突触素（synaptophysin）。然而，对于某些分化较差的肿瘤，如NECs，CgA的表达可能降低，因此在诊断过程中需谨慎判断。此外，针对NENs的影像学检查在疾病分期和治疗监测中具有重要作用，包括CT、MRI以及核医学成像技术，如68Ga-DOTA肽类PET-CT和111In- pentetreotide显像。近年来，68Ga-DOTA肽类PET-CT因其更高的空间分辨率、更低的辐射剂量和更优的诊断准确性，逐渐取代了传统的111In- pentetreotide显像，成为NENs分期的首选方法。然而，在某些特定情况下，如肿瘤分化程度较高、Ki-67指数较高或68Ga-DOTA肽类PET-CT未检测到病变时，18F-FDG PET-CT可能作为辅助手段进行评估。

在治疗方面，对于非功能性NENs，尤其是晚期或局部晚期不可切除的病例，治疗选择更加复杂。对于Ki-67指数较低、SSTR-2阳性的非功能性GEP-NETs，使用生长抑素类似物（SSAs）作为一线治疗是目前的推荐。然而，在某些情况下，如肿瘤对SSAs治疗无效，且SSTR-2阳性，177Lu-oxodotreotide等放射性核素治疗（PRRT）被建议作为二线治疗。此外，对于高分化或中度分化的胰腺NETs，尤其是晚期且进展迅速的患者，TMZ（替莫唑胺）为基础的化疗方案可能是一个合理的替代选择，尤其是在缺乏充分证据的情况下。而针对高分化或中度分化的胰腺NETs，若患者在SSAs治疗后出现疾病进展，使用TMZ或联合其他化疗药物如卡培他滨可能在某些情况下被考虑。

对于肝转移的处理，外科手术是重要的治疗手段，尤其是在原发灶和转移灶均适合切除的情况下。然而，由于肝转移的异质性，治疗方案的选择需综合评估患者的病情和手术可行性。在一些特定情况下，如原发灶和肝转移灶均可切除，且肝病灶占比较大时，手术可能成为首选。对于不适合手术的患者，介入治疗如经动脉栓塞（TAE）、经动脉化疗栓塞（TACE）或放射性栓塞（TARE）可能作为替代方案。此外，肝移植在某些严格筛选的患者中也被考虑，尤其是年轻患者、肝转移灶占比较小且无远处转移的情况下。

在治疗策略的选择上，多学科团队的协作至关重要。NENs的复杂性和异质性决定了治疗方案必须基于个体化评估，结合病理学、影像学、生化标志物以及患者的总体状况进行制定。随着医学研究的深入，NENs的治疗手段不断丰富，但仍存在诸多未解问题。例如，对于高分化纯型NENs的最佳系统治疗、混合型神经内分泌/非神经内分泌肿瘤（MiNENs）的管理、术后辅助治疗的推荐、在非适应症情况下使用已批准药物的可行性、肝转移手术时机的选择、免疫检查点抑制剂的应用以及某些预后标志物如血清CgA和NETest的临床价值等，均需要进一步研究和探索。

在治疗指南的制定过程中，意大利医学肿瘤学会（AIOM）与意大利神经内分泌肿瘤协会（ITANET）共同参与，结合其他意大利科学学会的意见，采用GRADE（推荐分级的评估、制定与评价）方法对证据的确定性进行评估。这一过程确保了指南的科学性和实用性，同时强调了在临床实践中应用这些指南的重要性。通过整合最新的研究数据和专家意见，这些指南为临床医生提供了关于NENs诊断、治疗和随访的全面指导，旨在提高患者的整体管理质量，并推动该领域的发展。

此外，随着分子靶向治疗和放射性核素治疗的不断进步，如索拉非尼（sunitinib）和依维莫司（everolimus）等药物的出现，为NENs的治疗带来了新的可能性。特别是索拉非尼在胰腺NETs中的应用，已显示出显著的疾病控制效果。而依维莫司则在一些临床试验中表现出良好的疗效和可接受的安全性，尤其是在SSAs治疗后出现疾病进展的患者中。尽管这些药物的使用存在一定的争议，但它们在某些特定情况下已被推荐为一线或二线治疗选择。

值得注意的是，近年来欧洲药品管理局（EMA）批准了卡博替尼（cabozantinib）用于治疗晚期、非功能性胰腺和非胰腺NETs，这标志着NENs治疗领域的进一步发展。卡博替尼的批准基于其在一项国际多中心的III期临床试验（CABINET）中表现出的显著疗效，尤其是在患者接受至少一次非SSAs系统治疗后疾病进展的情况下。这一进展表明，尽管NENs的治疗仍面临诸多挑战，但随着研究的深入和技术的进步，未来的治疗策略将更加精准和个性化。

总之，NENs的诊断和治疗是一个复杂的领域，需要综合考虑多种因素，并依赖多学科团队的协作。随着对这类疾病认识的加深和治疗手段的多样化，未来的临床实践将更加注重个体化治疗和精准医疗。同时，对于尚未解决的问题，如最佳系统治疗、肝转移的处理、术后辅助治疗等，仍需进一步的临床研究和实践探索。科学界和医学界应继续推动相关研究，以提高NENs的治疗效果和患者生存率，为临床医生提供更全面、更可靠的治疗指南。