拉科沙胺在2岁以下癫痫婴儿中的有效性和安全性：一项前瞻性研究

《Epilepsy Research》：The effectiveness and safety of lacosamide in infants with epilepsy aged under 2 years: A prospective study

本研究评估了拉科酰胺（LCM）在1个月至2岁儿童癫痫（包括发育性癫痫脑病，DEE）中的疗效和安全性，采用前瞻性队列研究，显示LCM在DEE亚组中有效性及耐受性良好，基线癫痫频率高、异常神经影像及癫痫持续状态为治疗失败风险因素。

　　本研究旨在评估拉科酰胺（LCM）在1个月至2岁儿童癫痫患者中的疗效和安全性，包括那些患有发育性癫痫性脑病（DEE）的患者，并识别影响疗效的关键因素。研究采用了前瞻性队列研究设计，主要在重庆医科大学附属儿童医院进行，研究时间跨度从2020年6月至2023年3月，随访持续至2024年3月。通过这一研究，我们希望进一步了解LCM在婴幼儿群体中的实际应用效果，以及其在治疗过程中可能带来的影响。

癫痫是儿童最常见的神经系统疾病之一，尤其在两岁以下的儿童中发病率最高，每年每10万名婴儿中大约有56至88例。癫痫不仅可能导致严重的认知、行为和运动发育迟缓，还对患儿的生活质量造成重大影响。因此，开发安全有效的治疗策略显得尤为重要。对于新确诊的癫痫患者，抗癫痫药物（ASMs）仍然是首选治疗方式。然而，即使在治疗手段不断进步的背景下，仍有25%至30%的儿童癫痫患者对药物治疗反应不佳，最终发展为药物难治性癫痫。

拉科酰胺是一种第三代抗癫痫药物，因其独特的药理机制而受到越来越多的关注。它能够选择性地增强电压门控钠通道的慢失活过程，从而减少异常神经元放电。此外，拉科酰胺还能调节胶质细胞源性细胞死亡受体蛋白2，抑制异常突触重塑，从而产生良好的抗癫痫效果。更重要的是，拉科酰胺与较低的治疗中不良事件（TEAEs）发生率相关，并表现出良好的耐受性。在一些研究中，拉科酰胺对儿童的认知功能具有中性或潜在的益处。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准拉科酰胺用于≥1个月龄的患者，作为单药或辅助治疗用于局灶性癫痫发作。欧洲药品管理局（EMA）则批准其用于≥2岁的患者，用于局灶性癫痫发作的辅助治疗。此外，EMA和FDA也批准拉科酰胺作为辅助治疗用于≥4岁的患者，用于原发性全面性强直阵挛发作。在中国，国家药品监督管理局批准拉科酰胺用于≥4岁儿童的局灶性癫痫，作为单药或辅助治疗。然而，对于年龄较小的婴幼儿，尤其是患有发育性癫痫性脑病的患者，拉科酰胺的实际应用证据仍然有限。

2017年，国际抗癫痫联盟（ILAE）引入了“发育性癫痫性脑病”（DEE）这一概念，强调发育障碍和癫痫可能来源于不同的遗传机制，而非简单的因果关系。患有DEE的儿童通常表现出早期发作、难治性癫痫以及发育倒退或停滞，常常伴有其他共病，进一步影响其生活质量。由于DEE的病因复杂，且治疗选择有限，其管理面临诸多挑战。在许多情况下，即使癫痫发作得到有效控制，患儿的认知结果仍然较差。因此，临床重点逐渐转向减少治疗中不良事件的发生，而非单纯追求完全的癫痫控制，突显了可耐受治疗方案的重要性。

根据这一背景，本研究招募了98名1个月至2岁之间的癫痫患儿（其中包括25名DEE患者），在重庆医科大学附属儿童医院进行。研究的目的是评估拉科酰胺在这一群体中的疗效和安全性，并识别影响其疗效的因素。通过这样的研究，我们希望为临床实践提供更多的实证依据，尤其是在年轻儿科患者中使用拉科酰胺的疗效和安全性方面的信息。

本研究采用了前瞻性队列研究设计，这意味着研究人员会跟踪一组特定的患者，观察他们在接受拉科酰胺治疗过程中的变化和结果。研究对象是在重庆医科大学附属儿童医院门诊开始接受拉科酰胺治疗的儿童，时间范围从2020年6月1日到2023年3月1日。随访持续至2024年3月1日，或直到拉科酰胺治疗的提前终止或失访。研究获得了重庆医科大学伦理委员会的批准，文件编号为2020–259-1。此外，研究还获得了家长或监护人的书面知情同意，以确保研究的伦理合规性。

在研究过程中，共有111名婴儿被筛选，其中8名因基线期无癫痫发作而被排除，最终有103名患者被纳入研究。然而，在这103名患者中，有5名因非医疗原因（如经济因素）在未接受任何剂量的拉科酰胺之前退出研究，因此未接触研究药物，这些患者也被排除在分析队列之外。最终分析样本包括98名患者（图1）。研究数据涵盖了患者的临床特征、治疗过程中的变化以及随访期间的结果。

研究结果显示，拉科酰胺在婴幼儿癫痫患者中表现出良好的疗效和安全性。在12个月、24个月和36个月时，未出现拉科酰胺治疗失败（TF）的概率分别为63.2%、54.1%和54.1%。治疗保留时间分别为86.2%、81.3%和81.3%。在12个月时，总体应答率和癫痫发作完全控制率分别为76.6%和50.6%。在DEE亚组中，12个月时未出现治疗失败的概率为37.9%，治疗保留率为75.8%。这些结果表明，拉科酰胺在治疗婴幼儿癫痫方面具有较高的有效性和良好的耐受性。

此外，研究还发现了一些影响治疗失败的关键因素。较高的基线癫痫发作频率、异常的神经影像学检查结果以及既往有癫痫持续状态病史的患者，治疗失败的风险较高。这些因素可能在临床决策中起到重要作用，帮助医生更好地评估患者对拉科酰胺的反应。同时，治疗中不良事件的发生率为18.4%，其中最常见的不良事件是嗜睡。这表明，尽管拉科酰胺具有良好的耐受性，但在治疗过程中仍需密切监测不良反应的发生，以确保患者的安全。

本研究的结论是，拉科酰胺在1个月至2岁之间的癫痫患儿中表现出良好的疗效和安全性，特别是在患有DEE的患者中，拉科酰胺也显示出可接受的疗效和良好的耐受性，使其成为这一群体中的可行治疗选择。该研究为拉科酰胺在婴幼儿癫痫治疗中的应用提供了重要的临床证据，并有助于进一步指导临床实践。通过这样的研究，我们可以更好地理解拉科酰胺在不同年龄段和不同疾病类型中的作用，为未来的临床研究和治疗方案提供参考。

本研究的意义在于，为临床医生提供了一种新的治疗选择，尤其是在年轻儿科患者中，尤其是在那些患有DEE的患者中。尽管目前已有一定的临床证据支持拉科酰胺的使用，但针对婴幼儿群体的研究仍然较为有限。因此，本研究的结果对于临床实践具有重要的指导意义，尤其是在缺乏足够数据的情况下，为医生提供了更全面的治疗信息。此外，本研究还揭示了一些影响治疗效果的关键因素，这些因素可以帮助医生更好地预测患者的治疗反应，从而优化治疗方案。

在研究设计方面，本研究采用了前瞻性队列研究的方法，这有助于减少回顾性研究中可能存在的偏倚，并提供更准确的疗效和安全性评估。研究对象的入选标准明确，包括接受拉科酰胺作为单药或辅助治疗的儿童，时间范围涵盖了2020年6月至2023年3月。随访持续至2024年3月，或直到拉科酰胺治疗的提前终止或失访。这种设计有助于更全面地了解拉科酰胺在治疗过程中的长期效果和安全性。

在临床特征方面，研究对象包括了1个月至2岁之间的儿童，其中一些患有DEE。这些患者通常表现出早期发作、难治性癫痫以及发育倒退或停滞，常常伴有其他共病。研究结果显示，这些患者在接受拉科酰胺治疗后，其癫痫发作控制情况和治疗保留情况均较为理想。这表明，拉科酰胺在治疗这些复杂病例中具有一定的优势。

在讨论部分，研究进一步分析了拉科酰胺在治疗过程中的关键发现。首先，拉科酰胺在治疗一年或更长时间内，能够维持治疗状态，不需要额外的治疗干预，概率约为60%。其次，由于治疗中不良事件而停药的情况较为少见，这表明拉科酰胺在治疗过程中具有较好的安全性。第三，研究发现了一些与治疗失败风险增加相关的独立因素，包括癫痫持续状态、异常的神经影像学检查结果以及较高的基线癫痫发作频率。这些因素可能在临床决策中起到重要作用，帮助医生更好地评估患者的治疗反应。最后，治疗中不良事件的发生率为18.4%，其中最常见的不良事件是嗜睡，这表明虽然拉科酰胺具有良好的耐受性，但在治疗过程中仍需关注不良反应的发生。

综上所述，本研究的结果表明，拉科酰胺在1个月至2岁之间的癫痫患儿中表现出良好的疗效和安全性，特别是在患有DEE的患者中，拉科酰胺也显示出可接受的疗效和良好的耐受性，使其成为这一群体中的可行治疗选择。该研究为拉科酰胺在婴幼儿癫痫治疗中的应用提供了重要的临床证据，并有助于进一步指导临床实践。通过这样的研究，我们可以更好地理解拉科酰胺在不同年龄段和不同疾病类型中的作用，为未来的临床研究和治疗方案提供参考。此外，本研究还揭示了一些影响治疗效果的关键因素，这些因素可以帮助医生更好地预测患者的治疗反应，从而优化治疗方案。