血清GFAP与NfL作为芬戈莫德治疗多发性硬化疾病进展和复发活动的预测标志物：基于Z评分的纵向队列研究

《Brain》：GFAP and NfL as predictors of disease progression and relapse activity in fingolimod-treated multiple sclerosis

本研究针对多发性硬化（MS）治疗中“无复发进展”（PIRA）预测难题，通过建立4297名健康人群的血清GFAP（sGFAP）参考数据库，首次在芬戈莫德治疗的420例MS患者中系统对比sGFAP与sNfL Z评分的预测效能。结果发现，sGFAP Z评分>0.75独立预测PIRA风险（HR=1.64），而sNfL Z评分>1仅与复发活动相关（HR=1.58）。纵向数据显示芬戈莫德可显著降低sGFAP水平（0.19 ZSU/10年），提示其可能通过调节星形胶质细胞延缓神经退行进程。该研究为MS个体化治疗提供了互补性生物标志物工具，成果发表于《Brain》。

　　

多发性硬化（MS）是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘和神经退行性变为特征的自身免疫性疾病。长期以来，临床关注的焦点多集中于复发期的急性炎症控制，然而近年来研究发现，即使通过高效疾病修饰治疗（DMT）完全抑制复发，部分患者仍会出现持续的残疾累积，这一现象被定义为“无复发进展”（Progression Independent of Relapse Activity, PIRA）。PIRA已成为MS治疗中最棘手的挑战之一，但其早期预测和监测手段匮乏。

在此背景下，生物标志物的开发成为突破瓶颈的关键。血清神经丝轻链（sNfL）作为神经元损伤的标志物，已广泛应用于监测MS的炎症活动，但其对PIRA的预测能力有限。相反，血清胶质纤维酸性蛋白（sGFAP）作为星形胶质细胞活化的指标，在多项研究中显示出与PIRA及脑萎缩的强相关性。然而，sGFAP的生理水平受年龄、性别、体重指数（BMI）等因素显著影响，缺乏标准化参考值体系，且其在特定DMT（如鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂S1PR-m）下的动态变化规律尚不明确。

为解决上述问题，瑞士多发性硬化队列（SMSC）的研究团队开展了此项研究，旨在基于大样本健康人群建立sGFAP Z评分系统，并首次在芬戈莫德治疗的MS患者中系统评估sGFAP与sNfL对PIRA和复发活动的预测价值，同时揭示治疗过程中生物标志物的纵向演变规律。该研究发表于神经病学顶级期刊《Brain》。

研究采用的关键技术方法包括：通过单分子阵列（SIMOA）技术检测血清GFAP和NfL浓度；基于4297名健康对照建立sGFAP参考数据库，利用广义可加模型（GAMLSS）计算Z评分；对420例芬戈莫德治疗的MS患者进行长达9.1年的前瞻性随访，采用Cox比例风险模型分析生物标志物与PIRA/复发的关联，并通过线性混合效应模型评估纵向动态变化；结合磁共振成像（MRI）数据分析皮质灰质体积（GMV）与生物标志物的关系。

sGFAP参考数据库的建立与Z评分的优势

研究团队整合了来自欧洲和北美的4297名健康对照数据，发现sGFAP水平随年龄呈指数增长，且在51.6岁后增速加快至3.8%/年。女性sGFAP水平较男性高13.6%，BMI每增加1单位则sGFAP降低1.4%。基于这些影响因素开发的Z评分在线工具（https://shiny.dkfbasel.ch/baselgfapreference/）可有效避免绝对截断值导致的误判：年轻患者sGFAP>100 pg/ml但Z评分未升高时易被漏诊（假阴性），而老年患者因生理性升高易被误判为异常（假阳性）。

sGFAP与sNfL对PIRA和复发活动的互补预测价值

在芬戈莫德治疗1年后的基线样本中，sGFAP Z评分>0.75的患者发生PIRA的风险增加64%（HR=1.64），而sNfL与PIRA无关；相反，sNfL Z评分>1的患者复发风险增加58%（HR=1.58），sGFAP则与复发无关。这种互补性在多重校正模型和不同截断值分析中均保持稳定。

芬戈莫德治疗下生物标志物的纵向动态

对366例患者长达4年的随访显示，sGFAP和sNfL Z评分分别以0.19和0.16 ZSU/10年的速度下降。值得注意的是，发生PIRA的患者sGFAP水平始终高于未发生者（差值0.29 Z评分单位），而sNfL无此差异。

sGFAP与皮质灰质萎缩的关联

MRI数据分析进一步证实，sGFAP Z评分每升高1单位，10年内皮质灰质体积额外萎缩0.89%。sNfL与萎缩的关联较弱且在联合模型中不显著，凸显sGFAP作为神经退行性变标志物的特异性。

结论与意义

本研究首次在芬戈莫德治疗的MS队列中验证了sGFAP和sNfL Z评分对PIRA与复发活动的互补预测价值，并揭示了芬戈莫德可显著降低sGFAP水平，这一现象在B细胞耗竭疗法（BCDT）或那他珠单抗治疗中未被观察到。研究者提出，S1PR-m可能通过血脑屏障直接作用于星形胶质细胞上的S1PR1/3/5受体，抑制GFAP相关病理进程，从而延缓PIRA。该研究不仅为MS个体化治疗提供了双生物标志物策略，还通过公开Z评分工具推动了sGFAP的临床转化。未来需进一步探索S1PR-m对星形胶质细胞的具体调控机制，并在更多族裔人群中验证参考值的普适性。