终纹床核直接神经记录揭示抑郁症患者行为与临床的生物标志物：θ/α振荡的时空特异性

《Brain》：Behavioural and clinical biomarkers of the human bed nucleus of stria terminalis from direct neural recordings

本研究针对难治性抑郁症缺乏有效神经调控靶点和生物标志物的临床难题，通过记录终纹床核(BNST)深部脑刺激(DBS)患者的颅内信号，首次系统揭示了BNST在疼痛感知（晚期θ/α活动）和情绪加工（早期θ活动）任务中的特异性振荡模式。研究发现θ活动与主观疼痛/负性情绪评分正相关，α活动与焦虑/抑郁严重程度及DBS后3个月焦虑症状显著关联，交叉频率耦合分析进一步提示θ-β神经交互机制。该成果为BNST作为DBS新靶点提供了精准的生物标志物依据，对发展个体化神经调控策略具有重要意义。

　　

当我们谈论抑郁症的治疗时，常常会面临一个严峻的现实：约三分之一的患者对现有疗法反应不佳，陷入"难治性"困境。这些患者不仅承受着持续的情绪痛苦，他们的生活质量也受到严重影响。深部脑刺激(DBS)作为一种直接调节大脑异常活动的技术，为这些患者带来了新的希望。然而，选择哪个大脑区域作为刺激靶点，以及如何找到能够指导个性化治疗的生物标志物，成为当前领域亟待解决的关键问题。

终纹床核(BNST)这个深藏在大脑深处的小结构，近年来引起了研究者的极大兴趣。作为杏仁核延伸部的关键输出枢纽，BNST在调节恐惧、情绪效价和社交行为中扮演着核心角色。它通过广泛的神经连接，整合来自边缘系统（如杏仁核、下丘脑）、纹状体（如伏隔核）和前额叶区域的信息，协调认知、运动和自主神经反应。更为重要的是，BNST通过向血清素能中心投射，参与情绪状态转换，而其密集的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)神经支配则与疼痛的情感维度密切相关。

尽管动物研究和初步临床证据都支持BNST作为DBS治疗抑郁症的潜在靶点，但由于其体积微小（仅190mm3），人类BNST的神经动力学特征和功能贡献一直是个未解之谜。传统的神经影像学技术难以清晰捕捉这个小结构的活动，导致其在许多研究中被忽视或低估。直接记录BNST的神经电活动，成为揭开其功能奥秘的关键一步。

在这一背景下，由Saurabh Sonkusare和Valerie Voon领导的研究团队在《Brain》杂志上发表了一项突破性研究。他们利用一个罕见的临床机会——23名接受BNST靶向DBS治疗的难治性抑郁症患者——直接记录了BNST的颅内神经信号。研究采用横断面设计，患者在两种任务条件下接受测试：疼痛感知任务（呈现疼痛/非疼痛场景图片）和情绪任务（呈现正负情绪效价图片）。通过精确的电极定位和先进的信号分析技术，研究者首次系统描绘了BNST在情感和疼痛加工中的振荡特征，并探索了这些特征与行为评分、临床症状严重程度的关联。

研究团队运用了几项关键技术方法：首先通过CT-立体定向引导和术前MRI植入DBS电极，使用LEAD-DBS工具箱进行电极轨迹重建和接触点定位，仅分析位于BNST 1mm范围内的接触点；其次在疼痛感知和情绪图片观看范式下采集颅内脑电信号，进行事件相关频谱扰动(ERSP)分析以揭示任务诱发的神经振荡变化；采用基于簇的非参数置换检验进行统计学分析；还进行了相位振幅耦合(PAC)分析以探索交叉频率相互作用；最后通过线性回归和LASSO回归分析将神经活动特征与行为评分（疼痛、情绪效价）及临床量表（HAM-A、MADRS）相关联。

疼痛感知范式：晚期θ和α活动与疼痛加工相关

在疼痛感知任务中，患者对疼痛图片的评分显著高于非疼痛图片（70.76 vs 43.18，p=0.0001），表明任务有效引发了不同的疼痛感知。BNST神经活动分析显示，疼痛条件在刺激呈现后约1秒诱发更强的θ（4-8Hz）和α（8-12Hz）活动。特别值得注意的是，θ活动与主观疼痛评分呈正相关（R2=0.14，p_FDR=0.02），而α活动的条件差异（疼痛-非疼痛）则与基线焦虑（R2=0.26，p_FDR=0.03）和抑郁（R2=0.30，p_FDR=0.02）严重程度显著相关。相位振幅耦合分析进一步揭示，疼痛条件下θ/α相位与β振幅的耦合更强，且这种耦合强度与疼痛评分正相关（R2=0.11，p=0.04）。

情绪任务范式：早期θ活动与负性情绪处理相关

在情绪任务中，患者对负性图片的效价评分显著低于正性图片（36.20 vs 61.57，p=0.00001），但唤醒度评分无显著差异。BNST活动分析显示，负性情绪在刺激呈现后约250毫秒即诱发更强的θ活动（4-8Hz），表现出快速的威胁处理能力。这一早期θ活动与情绪效价评分负相关（R2=0.11，p=0.04），即更强的θ活动对应更负性的情绪评价。更重要的是，θ活动的条件差异（负性-正性）与基线焦虑（R2=0.25，p_FDR=0.02）和抑郁（R2=0.27，p_FDR=0.02）严重程度均显著相关。

交叉频率耦合揭示神经交互机制

研究首次在BNST中报道了交叉频率耦合(CFC)现象。疼痛任务主要显示θ/α-β耦合，而情绪任务则显示θ/α-β/γ耦合。疼痛任务中的相位振幅耦合差异与疼痛评分相关，提示频率间的神经交互参与主观感觉的形成。情绪任务中的耦合模式虽未直接关联行为评分，但揭示了BNST内频率协调的复杂性。

神经活动预测DBS长期疗效

最令人鼓舞的发现是，疼痛任务诱发的α活动能够预测患者接受慢性DBS治疗后3个月的焦虑症状（R2=0.29，p_FDR=0.02），但与抑郁症状改善无关。这表明BNST的α振荡特征可能作为评估神经调控长期疗效的生物标志物，特别是对于焦虑症状的持久性具有指示意义。

这项研究通过直接记录人类BNST神经活动，首次系统揭示了其在情感和疼痛加工中的特异性振荡模式。研究发现BNST在不同任务中表现出 distinct 的时空频率特征：情绪任务诱发早期θ活动（约250毫秒），反映快速的威胁检测能力；疼痛任务诱发晚期θ/α活动（约1秒），参与更复杂的社交认知处理。这些振荡特征不仅与主观行为评分（疼痛感知、情绪效价）相关，更重要的是与焦虑、抑郁的临床症状严重程度显著关联。

研究的创新性体现在多个方面：首先，它提供了首个人类BNST任务依赖神经活动的系统特征描述，填补了该领域的关键知识空白；其次，研究发现BNST在不同任务中采用不同的频率编码策略（情绪-θ，疼痛-α），为理解其功能分化提供了新视角；第三，交叉频率耦合分析的引入揭示了BNST内频率交互的复杂机制；最后，神经活动对DBS长期疗效的预测能力，为开发基于生物标志物的个体化治疗策略奠定了基础。

这些发现对精神病学神经调控领域具有重要意义。BNST作为恐惧、焦虑和抑郁网络的关键节点，其振荡特征（θ和α活动）可能作为DBS治疗的候选生物标志物。任务依赖的频率特异性为未来开发分层生物标志物提供了框架，使得针对不同症状维度的个性化评估成为可能。此外，BNST与杏仁核的协同作用（均显示早期负性情绪反应）提示扩展杏仁核系统在情绪处理中的紧密协作，为理解情绪障碍的神经基础提供了新见解。

研究的局限性包括样本来自难治性抑郁症群体，结果的普适性需谨慎解读；BNST体积小且亚区功能异质性可能影响记录特异性；电极位置接近伏隔核(NAcc)，信号可能包含邻近区域贡献。然而，这些开创性发现无疑推动了我们对BNST功能的理解，为未来精准神经调控治疗精神疾病开辟了新的道路。通过将特定的振荡模式与临床症状关联，这项研究为开发闭环DBS系统、实现实时症状适应性治疗提供了关键科学依据。