综述：罕见但未被遗忘：罕见儿童癌症的治疗进展

《Molecular Therapy Oncology》：Rare but not forgotten: Therapeutic advancements for rare childhood cancers

本综述系统回顾了近年来罕见儿童癌症治疗领域的关键突破，重点聚焦免疫疗法（如ICI、ACT）、分子靶向疗法（针对ALK、NTRK、RET、BRAF等靶点）和放射性配体疗法（如PRRT）的临床应用与FDA批准进展。文章强调了多机构合作与创新试验设计对于推动这类患者资源有限的疾病研究的重要性，旨在改善生存结局并减少远期后遗症。

　　

引言

儿童癌症占所有新发癌症病例的比例不足1%，其中某些类型尤为罕见。尽管过去几十年儿童癌症患者的生存率总体有所提升，但这一进步主要局限于常见类型，许多罕见儿童癌症的疗效改善有限。此外，儿童癌症及其治疗带来的长期后遗症（late effects）问题依然显著。近年来，通过多机构儿科试验以及儿科与成人团体间的协调努力，在特定罕见儿童癌症的治疗上取得了关键进展，尤其是在免疫疗法、分子靶向疗法和放射性配体治疗领域。

免疫疗法

免疫疗法已经改变了某些儿童癌症的治疗格局。本文重点讨论免疫检查点抑制剂和过继性细胞疗法在罕见儿童癌症中的应用。

免疫疗法 - 免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂（ICI）通过阻断免疫检查点蛋白（如PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3）的信号，重新激活T细胞，从而发挥抗肿瘤作用。其疗效生物标志物包括微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（MMRD）。

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  ICI在儿科MSI-H癌症和MMRD中的应用：对于患有MMRD（尤其是一种称为CMMRD的癌症易感综合征）的罕见儿科患者，ICI具有重要的治疗潜力。研究表明，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）在MSI-H/MMRD非结直肠癌患者中显示出疗效，支持了其在该适应症中的FDA批准。
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  ICI在儿科黑色素瘤中的应用：儿童黑色素瘤罕见，治疗多借鉴成人经验。伊匹木单抗（Ipilimumab）、纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗等ICI已在成人黑色素瘤中显示出生存获益，并获FDA批准用于青少年及成人。一项针对青少年的伊匹木单抗研究显示了初步活性，但儿科特异性数据仍然缺乏。
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  ICI在儿科鼻咽癌（NPC）中的应用：儿童鼻咽癌极为罕见。基于成人研究中ICI单药或联合化疗在鼻咽癌中的疗效，以及几乎所有儿科鼻咽癌与EB病毒相关的事实，目前已有儿童肿瘤协作组（COG）等机构开展的临床试验，正在评估纳武利尤单抗联合化疗及响应适应性放疗在儿童鼻咽癌中的作用，旨在降低放疗毒性。
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  ICI在肺泡软组织肉瘤（ASPS）中的应用：ASPS是一种对传统化疗不敏感、但具有ASPSCR1-TFE3基因融合的罕见软组织肉瘤。ICI在ASPS中显示出令人瞩目的活性。一项阿替利珠单抗（Atezolizumab）的二期研究在成人和儿童ASPS患者中达到了37%的客观缓解率（ORR），促使FDA批准其用于治疗2岁及以上不可切除或转移性ASPS。
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  ICI在肾上腺皮质癌（ACC）中的应用：儿科ACC极为罕见，转移患者预后极差。成人研究中帕博利珠单抗在晚期ACC中显示出一定的客观缓解率和疾病稳定，一项儿科试验（KEYNOTE-051）中4例ACC患者有2例出现客观缓解，提示值得进一步研究。

免疫疗法 - 过继性细胞疗法

过继性细胞疗法（ACT）主要包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和T细胞受体（TCR）疗法。TCR疗法能识别由MHC分子呈递的肿瘤特异性抗原肽，突破了CAR-T疗法仅靶向膜蛋白的限制。

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  TCR疗法在滑膜肉瘤中的应用：滑膜肉瘤是一种以SS18-SSX基因融合为特征的罕见软组织肉瘤。黑色素瘤相关抗原A4（MAGE-A4）在大多数滑膜肉瘤中表达。Afamitresgene autoleucel（afami-cel）是一种靶向MAGE-A4的TCR疗法。在SPEARHEAD-1试验中，afami-cel在成人滑膜肉瘤患者中取得了39%的ORR，中位缓解持续时间（DOR）达11.6个月，并因此获FDA批准。目前，一项针对2-21岁患者的SPEARHEAD-3试验（NCT05642455）正在进行中，旨在评估afami-cel在儿科滑膜肉瘤等肿瘤中的效果。

分子靶向疗法

随着对癌症分子特征理解的深入，针对罕见儿童癌症的分子靶向疗法取得了显著进展。

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  ALK抑制剂在罕见儿童癌症中的应用：间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因改变可见于炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）、神经母细胞瘤等肿瘤。IMT是一种罕见肿瘤，约50%存在ALK基因重排。儿童肿瘤协作组（COG）试验ADVL0912评估了ALK抑制剂克唑替尼（Crizotinib）在ALK阳性IMT患儿中的疗效，14例患者中有12例（86%）出现客观缓解，促使FDA批准克唑替尼用于≥1岁ALK阳性IMT患者。其他ALK抑制剂（如阿来替尼Alectinib、瑞波替尼Repotrectinib等）也在研究中。
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  Trk抑制剂在罕见儿童癌症中的应用：NTRK基因融合可见于婴儿纤维肉瘤、甲状腺癌等罕见儿科肿瘤。拉罗替尼（Larotrectinib）是一种高选择性口服Trk抑制剂，在NTRK融合阳性癌症的成人和儿童患者中显示出高缓解率，已获FDA批准。恩曲替尼（Entrectinib）和瑞波替尼（Repotrectinib）也是针对NTRK融合的口服TKI，并已在特定年龄组获批。COG研究ADVL1823显示，拉罗替尼用于新诊断的NTRK融合阳性婴儿纤维肉瘤患儿，ORR和2年无事件生存率（EFS）均达到100%和82.2%。
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  RET抑制剂在罕见儿童癌症中的应用：RET基因改变在甲状腺癌中常见，尤其是乳头状甲状腺癌（PTC）和髓样甲状腺癌（MTC）。最初获批的多激酶抑制剂（如索拉非尼Sorafenib、仑伐替尼Lenvatinib、卡博替尼Cabozantinib、凡德他尼Vandetanib）对RET有活性。近年来，高选择性RET抑制剂显示出更好的疗效和更低的毒性。塞普替尼（Selpercatinib）在LIBRETTO-001研究中显示出高ORR，已获批用于≥2岁RET突变甲状腺癌患者。普拉替尼（Pralsetinib）也获批用于≥12岁放射性碘难治性RET融合阳性甲状腺癌。
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  BRAF/MEK抑制剂在罕见儿童癌症中的应用：BRAF V600E突变见于大多数儿童常规型黑色素瘤和部分PTC，而BRAF融合可见于梭形细胞肉瘤等。达拉非尼（Dabrafenib）+曲美替尼（Trametinib）等BRAF/MEK抑制剂组合在成人BRAF V600E突变黑色素瘤和甲状腺癌中疗效显著，并已基于成人数据和儿科安全性数据用于儿童。对于BRAF融合的肿瘤，通常对第一代BRAF抑制剂不敏感，MEK抑制剂显示出一定疗效。新一代RAF抑制剂（如Tovorafenib）正在研究中。
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  多靶点酪氨酸激酶抑制剂（MTKIs）在罕见儿童癌症中的应用：MTKIs如帕唑帕尼（Pazopanib）、舒尼替尼（Sunitinib）、卡博替尼（Cabozantinib）等，在肺泡软组织肉瘤（ASPS）和其他非横纹肌肉瘤软组织肉瘤（NRSTS）中显示出临床活性。在胃肠道间质瘤（GIST）的治疗中，MTKIs是重要进展。成人GIST多与KIT或PDGFRA突变相关，而儿童GIST更多为琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型，其治疗策略需考虑分子亚型的差异。

免疫检查点抑制剂与分子靶向疗法的联合

在成人黑色素瘤中，已有研究评估BRAF/MEK抑制剂联合ICI的三联疗法，其中阿替利珠单抗、考比替尼（Cobimetinib）和维莫非尼（Vemurafenib）的组合已获FDA批准。这种联合策略可能适用于特定黑色素瘤患儿，但儿科数据缺乏，需要专门的试验评估其有效性和毒性。

肽受体放射性核素治疗（PRRT）

肽受体放射性核素治疗（PRRT）是一种靶向递送放射线至肿瘤细胞的方法。镥[¹⁷⁷Lu]氧奥曲肽（LUTATHERA）用于治疗生长抑素受体阳性（SSTR+）的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。NETTER-1试验显示，LUTATHERA显著改善了成人晚期中肠神经内分泌肿瘤患者的无进展生存期（PFS）。随后的NETTER-P研究评估了其在12-17岁患者中的药代动力学和安全性，促使FDA在2024年将其适应症扩展至≥12岁SSTR+ GEP-NETs患者。

罕见儿童癌症药物研发的挑战与潜在解决方案

罕见儿童癌症的研究面临独特挑战，包括患者数量少导致临床试验入组困难和统计效力不足、资源有限、以及儿童与成人疾病生物学可能存在差异等。应对这些挑战需要加强合作，包括大型联盟（如COG）、跨国合作（如EXPeRT、INSTRuCT）、罕见肿瘤登记处（如国际PPB/DICER1登记处）以及患者倡导者的积极参与。创新的试验设计（如篮式或伞式试验）和深入的生物学及自然史研究也至关重要。

结论

尽管面临挑战，罕见儿童癌症的治疗近年来仍取得了多项重要进展。这些进展包括ICI在特定人群中的应用、针对NTRK、ALK、RET等靶点的精准药物获批，以及LUTATHERA为代表的新型治疗模式。未来的成功有赖于持续的国际合作、儿科特异性研究努力以及患者家庭的参与，以进一步推动对罕见儿童癌症生物学的理解和新型治疗方法的开发。