ACCCaMKII神经元投射调控伏隔核核心区神经元参与慢性术后疼痛的新机制

《iScience》：The neurons in NAc core receiving ACC excitatory afferents contribute to chronic postoperative pain

本研究针对慢性术后疼痛（CPOP）中枢敏化机制不明的问题，通过皮肤/肌肉切开牵拉（SMIR）模型发现伏隔核核心区（AcbC）神经元接收前扣带回皮层（ACC）CaMKII阳性神经元兴奋性投射，利用化学遗传学、光遗传学等技术证实该通路双向调控疼痛敏感性，为CPOP治疗提供了新靶点。

　　

慢性术后疼痛（CPOP）是困扰外科患者的重大临床难题，约10%-50%的手术患者会遭遇这种持续超过3个月的顽固性疼痛。尽管中枢敏化被认为是关键机制，但介导这一过程的神经环路机制至今仍是未解之谜。作为基底 ganglia 与边缘系统交汇处的关键枢纽，伏隔核（NAc）在疼痛调控中扮演重要角色，但其在CPOP中的具体作用机制尚不明确。

针对这一科学瓶颈，郑州大学徐耀威、邢飞等研究团队在《iScience》发表的最新研究中，首次揭示了ACC^CaMKII-AcbC神经通路在CPOP发生发展中的关键作用。研究人员通过建立SMIR小鼠模型，综合运用多通道电生理记录、纤维光度测定、病毒追踪等先进技术，绘制出了一条从ACC到AcbC的精确疼痛调控通路。

关键技术方法包括：建立SMIR诱导的CPOP小鼠模型，通过病毒追踪技术验证ACC^CaMKII神经元向AcbC的投射，利用纤维光度测定记录神经元钙离子活动，采用化学遗传学（DREADDs）和光遗传学（ChR2/eNpHR3.0）进行神经环路功能调控，结合免疫荧光染色和行为学测试评估疼痛表型。

The significant activation of AcbC in SMIR mice

通过von Frey和Hargreaves测试发现SMIR小鼠出现持续性机械性痛觉超敏，而非热痛觉过敏。免疫荧光显示AcbC区c-Fos阳性细胞显著增加，且对侧激活更为明显。体内电生理记录发现AcbC神经元自发放电频率显著升高，纤维光度测定进一步证实其对0.6g（非伤害性）和2g（伤害性）刺激的反应性增强。

The role of AcbC neurons in SMIR-induced CPOP

化学遗传学抑制AcbC神经元可缓解SMIR小鼠的机械性痛觉超敏，而激活这些神经元则在幼稚小鼠中诱导出疼痛表型，证明AcbC神经元具备双向调控疼痛敏感性的能力。

AcbC neurons received positive regulation from CaMKII-positive neurons in the ACC

病毒追踪实验显示ACC^CaMKII神经元直接投射至AcbC，其中Cg2亚区贡献主要投射。通过化学遗传学激活ACC^CaMKII神经元可显著增强AcbC神经元的钙信号和放电频率。

SMIR surgery increased the activity of the ACC^CaMKII_AcbC pathway

跨突触病毒追踪结合纤维光度测定发现，SMIR手术后该通路对机械刺激的反应性显著增强，表现为钙信号曲线下面积（AUC）明显增大。

The role of the ACC^CaMKII-AcbC excitatory pathway in SMIR-induced CPOP

光遗传学抑制该通路可缓解SMIR小鼠的机械性痛觉超敏，而激活该通路则在幼稚小鼠中诱导出机械性痛觉超敏和热痛觉过敏，证实该通路在CPOP中的因果作用。

本研究首次阐明ACC^CaMKII-AcbC通路通过增强兴奋性投射促进CPOP发展的新机制。该发现不仅深化了对疼痛中枢调控机制的理解，更为开发针对特定神经环路的镇痛策略提供了理论依据。值得注意的是，AcbC神经元激活主要诱发机械性痛觉超敏，而完整通路的激活可同时引起机械和热痛敏，提示不同层级神经元对疼痛维度的差异化调控。未来研究需进一步解析该通路中D1R-MSNs与D2R-MSNs的具体贡献，以及性别差异对环路功能的影响。这些发现为深部脑刺激等神经调控技术治疗CPOP提供了精准靶点，具有重要的临床转化价值。