综述：亨廷顿病：体细胞扩增、病理生物学及治疗

《Nature Reviews Neurology》：Huntington disease: somatic expansion, pathobiology and therapeutics

DNA重复扩增导致神经退行性疾病，如亨廷顿病，其病理机制涉及突变蛋白毒性及DNA修复基因修饰，治疗需结合体细胞突变限制和疾病特异性策略。

　　

摘要

简单DNA重复序列的扩增导致了45种以上的人类遗传性疾病，其中大多数属于神经退行性疾病。亨廷顿病（Huntington disease）是一种致命的遗传性神经退行性疾病，由HTT基因中的CAG重复序列扩增引起，导致亨廷顿蛋白中形成有毒的多聚谷氨酰胺结构。该疾病会导致运动功能、认知能力和精神状态的逐渐恶化，主要原因是纹状体中的中间棘状神经元丧失。尽管长期以来人们认为亨廷顿病是由突变型亨廷顿蛋白的毒性作用引起的，但全基因组关联研究发现了许多遗传修饰因子（主要是DNA修复相关基因），这些因子对疾病的发病和进展有显著影响。这些发现表明，受影响组织中的体细胞CAG重复序列扩增是该疾病的关键病理机制。这一新观点表明，疾病进展不仅受蛋白质因素驱动，还受到DNA层面的影响，这一机制在其他重复序列扩增性疾病中也存在。从治疗角度来看，这一发现带来了新的机会：限制体细胞重复序列扩增的干预措施可能对多种重复序列扩增性疾病有效；当与针对特定疾病的治疗方法（如降低亨廷顿病中的亨廷顿蛋白水平）结合使用时，可能会比单独使用任何一种方法产生更显著且更持久的临床疗效。然而，这也带来了一些挑战，例如如何确定最佳的治疗干预时机，以及当靶组织为大脑时，如何在临床试验中最好地评估治疗效果。