基于胎龄分层的极低出生体重早产儿神经发育结局性别差异：一项全国性研究

《Scientific Reports》：Gestational age-specific sex difference in neurological outcomes of very low birth weight preterm infants—a nationwide study

本研究针对极低出生体重早产儿神经发育结局的性别差异问题，通过韩国新生儿网络数据库对1829名婴儿进行Bayley-III评估。研究发现男性是神经发育迟缓的独立危险因素，尤其在妊娠26周以上婴儿中显著，而低于25周的极早产儿未显现性别差异。该研究为临床评估和父母咨询提供了重要胎龄分层参考。

　　

随着新生儿重症监护技术的进步，极低出生体重早产儿的存活率显著提高，特别是在妊娠26周以下的超早产儿中。然而，生存率的提升也带来了对长期神经发育结局的担忧。早产儿面临神经发育障碍的风险随着胎龄的降低而增加，而男性性别一直被确认为不良神经发育结局的明确危险因素。但既往研究较少探讨在不同胎龄分层中，性别对神经发育结局的具体影响，尤其是考虑了多种围产期因素后的效应。

在这项发表在《Scientific Reports》的研究中，Joo Yun Yang等学者利用韩国新生儿网络数据库，开展了一项全国性的回顾性观察研究，旨在评估极低出生体重早产儿中，性别对校正年龄18-24个月时神经发育结局的影响，并按胎龄进行分层分析。研究涵盖了2013年至2019年间妊娠23⁺⁰至31⁺⁶周出生的极低出生体重儿，最终纳入了1829名完成了贝利婴幼儿发展量表第三版评估的婴儿。研究的主要发现是，男性确实是神经发育迟缓的独立危险因素，但这种效应在不同胎龄组中存在显著差异：在妊娠26周以上的婴儿中，男性与认知、语言和运动发育迟缓的风险增高相关；而在低于25周的极早产儿中，男女之间的神经发育结局则无统计学差异。这一发现挑战了既往认为男性在所有胎龄段风险均更高的观点，提示在极早产阶段，极度的不成熟性可能掩盖了性别本身的生物学差异。

主要技术方法概述

本研究基于韩国新生儿网络这一全国性数据库，数据由参与医院前瞻性收集。研究人群为胎龄23⁺⁰至31⁺⁶周的极低出生体重早产儿。神经发育核心评估工具为贝利婴幼儿发展量表第三版，在矫正年龄18-24个月时进行。主要结局指标包括BSID-III的认知、语言和运动综合得分，以及神经发育迟缓（定义为综合得分<80）。统计分析采用多变量线性和逻辑回归模型，调整了包括胎龄、出生体重、头围、主要新生儿并发症（如支气管肺发育不良、重度脑室内出血等）及母体因素在内的多种混杂因素。

研究结果

人口学特征

在研究期间，共有12,021名符合条件的婴儿登记在册，最终1,829名（15.7%）完成了BSID-III评估并被纳入分析。这些婴儿被分为三个胎龄组：23⁺⁰至25⁺⁶周、26⁺⁰至28⁺⁶周以及29⁺⁰至31⁺⁶周。完成随访的婴儿与未完成者相比，胎龄更小、出生体重更低且新生儿并发症发生率更高。

婴儿特征与主要并发症

总体分析显示，男婴的胎龄略低于女婴，但出生体重和出生头围均更大。在并发症方面，男婴的支气管肺发育不良发生率显著更高。在亚组分析中，23-25周组的男婴坏死性小肠结肠炎（NEC）第二阶段及以上发生率更高。

母亲特征与社会经济状况

男婴母亲患糖尿病比例更高，而女婴母亲患妊娠期高血压疾病比例更高。在亚组分析中，26-28周组男婴母亲的糖尿病和高血压患病率差异依然显著。社会经济状况在各组间均无性别差异。

神经发育结局

总体分析中，男婴的BSID-III认知、语言和运动综合得分均显著低于女婴。神经发育迟缓的发生率也显示男婴在认知、语言和运动领域均更高。

关键的发现体现在胎龄分层分析中：

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  23-25周组（极早产组）：男婴和女婴在BSID-III各项得分以及认知、语言、运动迟缓的发生率上均无显著统计学差异。
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  26-28周组：男婴的BSID-III认知、语言和运动得分均显著低于女婴。男婴发生认知、语言和运动迟缓的风险显著高于女婴，其中运动迟缓的风险比值比最高。
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  29-31周组：男婴的BSID-III认知和语言得分显著低于女婴，运动得分差异较小但仍有统计学意义。男婴发生认知和语言迟缓的风险显著增高，尤其是语言迟缓的风险比值比在三组中最高，而运动迟缓的风险无显著差异。

多变量回归分析进一步证实了上述发现。在调整了多种混杂因素后，男性性别在26-28周组和29-31周组中仍然是认知、语言和/或运动得分降低及发育迟缓的独立危险因素，而在23-25周组中则未显示出显著效应。

在次要结局方面，包括视觉损伤、听力损伤和脑性瘫痪，所有胎龄组均未观察到显著的性别差异。

结论与意义

本研究首次在大型全国性队列中，按胎龄分层深入探讨了性别对极低出生体重早产儿神经发育结局的影响。其核心结论是：男性性别是神经发育不良的独立危险因素，但这种效应具有胎龄特异性。在妊娠26周以上的早产儿中，男性风险显著增加，且较年轻胎龄组（26-28周）的男婴更易出现认知和运动迟缓，而较年长胎龄组（29-31周）的男婴则面临更高的语言迟缓风险。最为重要的是，在低于25周的极早产儿中，由于整体神经发育延迟的发生率非常高，性别差异反而被掩盖而不显著。

这一发现具有重要的临床意义。它提示临床医生和研究人员在评估早产儿远期预后时，需要结合胎龄来考量性别因素。对于妊娠26周以上的早产男婴，应给予更密切的神经发育监测和早期干预。而对于极早产儿，无论性别，都需要积极的综合管理以改善其本已严峻的预后。研究结果也为对早产儿父母进行更精准的预后咨询提供了依据。尽管本研究存在随访率有限的不足，但其基于大规模高质量登记数据库，并调整了多种混杂因素，结论稳健。未来需要更深入的研究，例如借助先进神经影像学技术，来揭示性别与胎龄交互作用影响神经发育的内在生物学机制。