《Transplantation and Cellular Therapy》：Acute Toxicities and Early Outcomes of Tandem Autologous Stem Cell Transplantation in Pediatric High-Risk Neuroblastoma: A Multicenter Study
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本研究回顾性分析了13个机构2014-2021年255例高危神经母细胞瘤患者接受串联自体干细胞移植的急性毒性反应及180天结局，发现94.5%完成两次移植，但术后出现感染（17%）、呼吸衰竭（12%）等并发症，其中肝静脉阻塞综合征（VOD）发生9%、移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）16%，6个月生存率达94%，提示内皮损伤是主要风险因素，需优化筛查和干预措施。
Zahra Hudda|Aaron Webster|Eric Anderson|Priscila Badia|Rochelle Bagatell|Saleh Bhar|Alan Bidgoli|Karla Boyd|Sonali Chaudhury|Gabriel Salinas Cisneros|John Craddock|Stella M Davies|Ami V. Desai|Lianna Drobatz|Christopher C. Dvorak|Hannah Elkus|Vanessa A. Fabrizio|Jennifer H Foster|Ellen Fraint|Jason L. Freedman|Christopher E Dandoy
辛辛那提儿童医院医学中心骨髓移植与免疫缺陷科
摘要
背景
高剂量化疗联合自体干细胞移植（ASCT）是治疗儿童高风险神经母细胞瘤（HR-NB）的标准方法。然而，关于急性治疗方案相关毒性的数据较为有限。
目的
本研究评估了接受高剂量化疗联合自体干细胞移植的儿童患者在治疗后的180天内的治疗相关毒性和预后情况。
研究设计
我们进行了一项多机构（n=13）的回顾性研究，纳入了2014年1月至2021年6月期间计划接受高剂量化疗联合自体干细胞移植的高风险神经母细胞瘤患儿。通过描述性分析评估了器官毒性和移植相关结果，重点关注内皮损伤情况。
结果
共有255名患者接受了第一次高剂量化疗（使用硫替派/环磷酰胺，TT/Cy）。其中14名患者因死亡（n=9）或疾病复发（9名中的7名，占比78%）而未能进行第二次移植。3名患者出现了严重的内皮毒性反应，包括静脉闭塞疾病（VOD）和移植相关性血栓性微血管病（TA-TMA），导致他们无法继续接受第二次移植。剩余的241名患者（94.5%）完成了第二次移植，使用的治疗方案为硫替派/环磷酰胺联合卡铂/依托泊苷/美法仑（TT/Cy+CEM）。第二次移植后的并发症包括血流感染（17%）、需要入住重症监护室（ICU）（20%）、呼吸衰竭需插管（12%）和急性肾损伤（18%），其中5%的患者需要透析。9%的患者出现了VOD，16%的患者出现了TA-TMA。接受两次移植的患者6个月生存率为94%。
结论
本研究强调了治疗方案相关毒性对接受高剂量化疗联合自体干细胞移植的高风险神经母细胞瘤患儿的影响。尽管6个月的死亡率较低，但内皮病变仍然导致了较高的术后发病率和死亡率。改进筛查和早期干预策略可能有助于降低移植相关的并发症。
引言
神经母细胞瘤是最常见的儿童颅外实体瘤，近一半的病例在诊断时被归类为高风险（HR-NB）。HR-NB的治疗采用多模式方法，包括：（1）初始治疗使用高剂量化疗和手术；（2）巩固治疗使用高剂量化疗（HDC）和自体干细胞移植（ASCT），随后进行放疗；（3）巩固治疗后使用抗GD2抗体和顺式维甲酸。CCG 3891研究显示，髓清除疗法可显著提高3年无事件生存率（EFS），因此ASCT成为标准治疗方法4, 5。COG ANBL0532试验证明，联合移植比单次移植效果更好6。尽管生存率有所提高，但治疗相关毒性（包括内皮并发症）仍被低估。
我们假设在接受联合移植的高风险神经母细胞瘤患儿中，内皮损伤较为常见，并且是导致并发症的重要因素。在这项多机构回顾性研究中，我们评估了这些患儿在移植后180天内的并发症和死亡率，重点关注移植相关性血栓性微血管病（TA-TMA）、静脉闭塞疾病（VOD）和弥漫性肺泡出血（DAH）。同时，我们也分析了与毒性和死亡率相关的风险因素，以制定相应的缓解策略。
方法
我们在13个中心开展了一项回顾性多中心研究，评估了2014年1月1日至2021年6月30日期间计划接受硫替派/环磷酰胺（TT/Cy）和卡铂/依托泊苷/美法仑（CEM）高剂量化疗后联合移植的高风险神经母细胞瘤患儿的毒性结局。未进行第二次移植的患者也被单独分析。所有研究机构均获得了伦理委员会（IRB）的批准。
结果
共有255名患者接受了第一次高剂量化疗（TT/Cy），其中241名（94.5%）成功进行了第二次移植（TT/Cy+CEM，见表1）。诊断时的中位年龄为38.0个月（四分位数范围[IQR]：24.6-62.5个月）。240名（94%）患者在诊断时已有转移灶，219名（86%）的肿瘤组织学分级较差，207名（81%）的肿瘤分化程度低。226名（89%）患者接受了5个疗程的初始治疗。
讨论
据我们所知，这是首项全面描述高风险神经母细胞瘤患儿联合移植后急性治疗方案相关毒性的多中心研究。与ANBL0532研究6相比，我们的研究提供了新的信息，因为我们能够详细记录内皮病变以及器官和方案相关毒性的情况，尤其是需要肾脏替代疗法（RRT）的急性肾损伤（AKI）和需要插管的呼吸衰竭病例。
