《Science Bulletin》：Adenosine signaling in the habenula: a depression-myocardial infarction nexus
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抑郁症通过脑内腺苷积累引发神经炎症，激活JAK1-STAT1-RIPK1-caspase8信号通路加剧心肌梗死。纳米传感器实现腺苷在体成像，氟西汀治疗有效缓解症状。
张雷|楚梦歌|季彩玲|张亚文|万国佳|杜波|陈晓伟|彭天环|于丽蕾|谭伟宏|谭杰|袁全
武汉大学人民医院，化学与分子科学学院，心脏病学系，分子医学研究所，计算机科学学院，武汉430072，中国
摘要
抑郁症与心肌梗死的风险增加密切相关，但其潜在的机制联系仍不清楚。腺苷是一种神经调节剂，既与抑郁症有关，也与心血管疾病有关，被认为在这种关联中起着关键作用。在这里，我们开发了一种高度敏感的腺苷响应纳米传感器，能够在体内成像大脑中的腺苷水平。利用这种纳米传感器，我们发现表现出抑郁样行为和心肌梗死的小鼠模型中，哈伯纳（habenula）区域的腺苷水平显著升高。从机制上讲，我们发现积累的腺苷激活了小胶质细胞，导致促炎细胞因子的释放和随后的神经炎症。这种神经炎症反应似乎会引发周围炎症，最终激活心肌细胞中的JAK1-STAT1-RIPK1-caspase-8信号通路，从而加剧心肌损伤。重要的是，抗抑郁药氟西汀的治疗显著减少了大脑中的腺苷积累（通过纳米传感器检测到），同时减轻了心肌损伤。这种创新的大脑腺苷成像方法为抑郁症与心肌梗死之间的关系提供了新的见解。
引言
抑郁症发病率的上升在很大程度上归因于社会变化的加速，包括孤独感的增加、工作压力的增大以及社会经济不平等的扩大[1]、[2]、[3]、[4]。抑郁症不仅影响中枢神经系统，还与许多系统并发症相关[5]、[6]。临床研究表明，抑郁症引起的中枢神经系统功能障碍会显著影响心血管疾病的发病率和死亡率[7]、[8]、[9]、[10]。荟萃分析显示，与普通人群相比，抑郁症患者患心血管疾病的风险高出60%[11]。特别是，抑郁症与心肌梗死的风险增加有关（>70%）[12]、[13]。尽管存在这些关联，但直接证明大脑特异性分子事件与心肌梗死调节之间联系的证据仍然不足。
腺苷是抑郁症病理生理学中的关键调节因子，腺苷代谢和信号通路的变化可能对疾病进展有重要影响[14]、[15]、[16]。此外，腺苷还与心肌梗死相关的事件有关，包括血管收缩和心肌细胞凋亡[17]、[18]。作为一种重要的生理介质，腺苷为阐明抑郁症与心肌梗死之间的机制联系提供了有希望的分子候选物。然而，腺苷如何调节细胞行为以将抑郁症与心肌梗死联系起来仍不甚明了。为了理解这一机制，迫切需要非侵入性、高灵敏度的工具来进行全脑腺苷监测。高效液相色谱（HPLC）和液相色谱-质谱（LC-MS）是主要用于体外腺苷定量的经典方法[19]、[20]。电化学方法和微透析结合HPLC已广泛用于体内监测，但它们的侵入性和有限的分辨率限制了其更广泛的应用[21]、[22]。基因编码的生物传感器在检测腺苷方面提供了更好的时间和空间分辨率，并在神经科学研究中显示出潜力[23]、[24]，但它们在全脑成像方面的应用仍然有限。因此，建立非侵入性的方法来高灵敏度地检测整个大脑中的腺苷将有助于开展长期以来一直寻求的研究，以了解大脑分子事件与心脏功能之间的关联，并有望揭示抑郁症对心肌梗死严重程度的影响。
在这项研究中，为了阐明抑郁症与心肌梗死之间的联系，我们设计了一种能够高灵敏度和选择性检测大脑中腺苷的腺苷响应纳米传感器。值得注意的是，与仅有心肌梗死的小鼠相比，同时患有抑郁症和心肌梗死的小鼠中哈伯纳区域的腺苷积累增加，心脏功能损伤也更严重。心脏组织的蛋白质组学分析显示，抑郁症和心肌梗死小鼠中JAK1-STAT1-RIPK1-caspase 8通路显著激活，从而加剧了心肌梗死。从机制上讲，抑郁症引起的腺苷积累促进了小胶质细胞的激活和细胞因子的分泌，从而引发神经炎症。随后，神经炎症可能通过体液或神经途径引发周围炎症，最终激活JAK1-STAT1-RIPK1-caspase 8信号通路，加重心肌梗死。当对同时患有抑郁症和心肌梗死的小鼠使用抗抑郁药氟西汀时，我们发现氟西汀治疗改善了抑郁症状，减少了腺苷积累，从而减轻了心肌梗死。这些数据揭示了抑郁症加速心肌梗死的潜在机制（图1）。这项研究不仅为评估抑郁症与心肌梗死之间的关联提供了新的见解，还提醒我们在治疗器质性心脏病时关注患者的心理健康。
部分摘要
结构切换适配体的制备
为了在细胞水平和体内进行成像，构建了用于Cy5/黑洞淬灭剂2（BHQ2）发光系统的结构切换适配体。这些结构切换适配体是通过将Cy5标记的适配体（Cy5-Apt）与BHQ2标记的互补链（BHQ2-DNA）杂交获得的。具体序列详见表S1（在线）。通过将BHQ2-DNA加入到4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸缓冲液（HEPES，10 mmol/L）中制备了储备溶液。
用于小鼠大脑腺苷成像的纳米传感器设计
腺苷纳米传感器是通过将结构切换适配体封装在脂质体内构建的。脂质体赋予纳米传感器优异的亲脂性，使其能够轻松穿过血脑屏障，大大提高了纳米传感器在大脑中的渗透能力[30]。此外，近红外染料（Cy5）标记的核酸链作为荧光报告分子，提供了良好的渗透深度和大脑兼容性[31]。近红外信号
结论
在这里，我们设计了一种腺苷响应纳米传感器，利用腺苷作为分子桥梁，来研究抑郁症与心肌梗死之间的联系。通过将纳米传感器成像与计算分析相结合，我们发现大脑中尤其是哈伯纳区域的腺苷变化在调节心肌梗死中起着关键作用。从机制上讲，抑郁症导致哈伯纳区域腺苷过度积累并引发神经炎症，这
致谢
本研究得到了中国国家重点研发计划（2023YFF1205900）、国家自然科学基金（22174038、52221001和22574144）、湖南省重点研发计划（2024JK2117）、湖南省自然科学基金（2025JJ20017）、湖南省科技创新计划（2023RC3127）以及XPLORER PRIZE新基石科学基金的支持。
