综述：脊髓性肌萎缩症的无症状检测：为这种致残性疾病带来的一场正在进行的革命

《Safety Science》：Presymptomatic detection of spinal muscular atrophy: Ongoing revolution for a devastating disorder

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种由SMN1基因缺失或功能异常引起的遗传性神经肌肉疾病，早期检测和治疗显著改善预后。该综述探讨SMA presymptomatic检测的科学依据、临床试验证据及其实践挑战，包括新生儿筛查（NBS）的实验室方法、医疗体系重构、成本效益分析及伦理问题。研究显示，NBS结合三种疾病修饰疗法（Zolgensma、Spinraza、Evrysdi）可延缓病情进展，但需平衡治疗成本与长期收益，并解决政策执行滞后问题。未来需结合SMN2基因拷贝数、神经电生理指标等综合评估，探索更精准的个体化治疗策略。

　　脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）是一种遗传性神经肌肉疾病，其特征是运动神经元的进行性退化，导致肌肉无力，严重时可引发呼吸衰竭、吞咽困难，进而造成早期死亡。这种疾病在医学界一直被视为严重的挑战，因为其通常在婴儿期或幼儿期才被发现，此时运动神经元的损失往往已经不可逆，治疗手段也主要局限于对症支持。然而，随着近年来三种改变疾病进程的疗法相继问世，SMA的治疗格局发生了根本性的转变。这些疗法不仅显著改善了患者的生存率和运动功能，还促使人们重新思考疾病的早期检测与干预策略。

早期检测和干预的科学依据主要建立在对SMA发病机制的深入理解之上。SMA的发生主要与SMN1基因的缺失有关，该基因编码一种对运动神经元维持至关重要的蛋白质——SMN蛋白。在大多数病例中，SMA是由SMN1基因的双等位基因缺失引起的，而SMN2基因则在一定程度上可以补偿这种缺失。然而，由于SMN2基因在第7外显子存在一个C到T的突变，大部分SMN2的转录产物会经历可变剪接，导致产生不稳定的截断蛋白。因此，SMN2基因拷贝数的多少直接影响了疾病的严重程度，拷贝数越多，病情通常越轻。此外，SMN2基因的其他变异也被认为对疾病的临床表现有影响。这些发现使得早期检测成为可能，并且进一步强调了在疾病尚未表现出明显症状之前进行干预的重要性。

临床试验的结果为早期干预提供了强有力的支持。例如，NURTURE研究显示，对于在无症状阶段就开始治疗的SMA患儿，其生存率和运动功能的维持显著优于那些在出现症状后才接受治疗的患者。类似地，SPR1NT试验表明，使用onasemnogene abeparvovec（Zolgensma?）在婴儿出生后六周内进行治疗，能够有效阻止运动神经元的进一步退化，并显著改善预后。而RAINBOWFISH研究虽然尚未完全发表，但初步结果也表明，使用risdiplam（Evrysdi?）进行早期治疗的患儿在多个方面都表现出优于传统治疗方法的临床效果。这些研究结果不仅证明了早期干预的有效性，也推动了SMA新生儿筛查项目的实施。

在实际操作中，SMA的早期检测依赖于对新生儿血液斑点的分析。这种检测方法已经发展多年，并且在许多国家实现了商业化应用。检测过程中，首先从血液斑点中提取基因组DNA，然后利用多重实时定量聚合酶链反应（qPCR）技术，针对SMN1基因的第7外显子设计特异性引物，以区分SMN1和SMN2基因。这种方法不仅能够准确检测SMA，还可以同时筛查其他遗传病，如严重联合免疫缺陷症（SCID）。在某些情况下，如SMN1和SMN2拷贝数的进一步确认，仍需依赖于多重连接探针扩增（MLPA）技术，但近年来数字微滴PCR（ddPCR）技术因其时间和成本效益，逐渐成为一种可行的替代方案。

SMA的新生儿筛查不仅改变了疾病管理的方式，也对整个医疗体系提出了新的挑战。首先，这种基于DNA的筛查方法需要建立新的实验室流程，以适应现有的新生儿筛查系统。一些国家，如法国，不得不修改其法律框架，以确保这种分子遗传学检测能够被纳入新生儿筛查体系。此外，筛查实验室的人员培训、设备更新以及资金投入都是实施这一策略的重要组成部分。由于SMA的治疗方案往往需要在筛查结果确认后迅速启动，因此筛查与治疗之间的衔接必须高效且可靠。这种“双重遗传”策略，即筛查依赖于分子遗传学，而治疗则涉及基因相关产品，开创了新生儿筛查领域的新范式。

为了确保筛查后的患者能够获得最佳治疗，各国已经制定了一系列标准治疗流程。例如，在法国，一个全国性的多学科委员会负责在筛查结果确认后24小时内确定治疗方案，并确保所有患者都能公平地获得最优治疗。然而，在其他国家，由于保险审批流程的复杂性，治疗的启动可能会受到延迟。因此，跨部门协作对于实现及时治疗至关重要。同时，治疗方案的选择也应根据患者的个体情况而定，因为SMN2基因拷贝数并非唯一决定因素，还需要结合其他临床和生物标志物数据。例如，对于SMN2拷贝数超过四的患者，其可能表现出较轻的症状，因此治疗策略的选择可能需要更细致的评估。

尽管SMA新生儿筛查的科学和临床证据已经非常充分，但在实际推广过程中仍面临诸多伦理、经济和政治方面的考量。从伦理角度来看，筛查和治疗的早期介入可能会带来一些不确定性，例如长期疗效和治疗风险的评估仍然需要更多的数据支持。因此，如何在筛查结果公布后，为家长提供清晰、透明的信息，并确保他们在充分理解的情况下做出决策，是实施这一策略的关键。此外，对于SMN2拷贝数较多的患者，其是否真的需要早期治疗仍然存在争议，因为一些研究表明，这些患者可能在较晚阶段才表现出症状，而早期治疗可能带来的益处有限。因此，需要在临床实践中不断积累数据，以优化筛查和治疗策略。

从经济角度来看，SMA的治疗成本极高，这使得早期筛查和治疗的推广面临一定的阻力。尽管成本效益分析表明，新生儿筛查加上早期治疗比晚期治疗更具成本效益，但其高昂的初始实施成本仍然是许多国家犹豫不决的原因之一。因此，如何在确保医疗质量的同时，优化资源配置，减少不必要的财政负担，是实施这一策略时需要权衡的重要因素。此外，长期随访对于评估治疗效果和筛查策略的可行性也至关重要，因为SMA的临床表现和预后可能在数年后才显现。

从政治角度来看，尽管SMA新生儿筛查的科学和临床证据已经非常明确，但其在许多国家的实施仍然进展缓慢。例如，在欧洲，法国计划在2025年9月启动全国范围的SMA筛查项目，而德国和比利时则早在2021年和2022年就已开始。相比之下，一些欧盟国家尚未建立常规的SMA筛查程序。这种实施上的不一致可能与各国的政策制定、资源分配和公众接受度等因素有关。值得注意的是，SMA筛查的实施往往需要政府、医疗机构、制药公司和公众的多方合作，而这种合作的建立和维持需要时间和精力。此外，由于SMA筛查属于一种“首次应用”的基因筛查技术，其在许多国家的推广仍处于探索阶段，需要更多的试点研究和政策调整。

未来，SMA新生儿筛查的实施将面临更多挑战和机遇。一方面，随着基因检测技术的不断进步，筛查的准确性和效率将进一步提高，从而为更广泛的实施奠定基础。另一方面，新的治疗策略和生物标志物的发现可能会进一步优化筛查和治疗流程，使个体化的治疗方案成为可能。此外，关于SMA患儿认知发育的研究也表明，即使在早期接受治疗，部分患者仍可能在语言和认知能力方面出现迟缓，这提示我们，在未来的筛查和治疗策略中，应更加关注患儿的整体发育情况，而不仅仅是运动功能的改善。

SMA的早期检测和干预不仅是医学上的突破，更是对传统医疗模式的挑战。它要求医疗系统具备更高的响应速度、更完善的协作机制以及更全面的长期随访体系。同时，它也为其他遗传病的新生儿筛查提供了宝贵的经验。例如，SMA筛查的成功实施可能为未来的全基因组筛查项目提供参考，尤其是在如何整合基因检测技术、优化治疗流程和确保公平可及性方面。因此，SMA新生儿筛查不仅改变了这一疾病的管理方式，也为整个医疗体系的改革和创新提供了新的方向。

总体而言，SMA新生儿筛查的实施代表了医学界在遗传病管理上的重大进展。它不仅提高了患者的生存率和生活质量，还促使医疗系统向更加精准和个性化的方向发展。然而，这一策略的全面推广仍然需要克服诸多现实挑战，包括法律和伦理问题、经济成本以及政治意愿等。未来，随着更多数据的积累和技术的进步，SMA筛查可能会成为其他遗传病筛查的典范，并推动全球医疗体系向更高效、更公平的方向演进。