《Molecular Therapy》：Artificial miRNA mediated reduction of SNCA for the treatment of α-synucleinopathies
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α-synuclein病理治疗研究中，通过AAV介导amiRNA表达使SNCA mRNA水平降低50%，有效阻止了病理蛋白扩散及黑质多巴胺能神经元丢失，验证了αSyn靶向治疗潜力，并优化了串联 amiRNA策略以提升疗效。
布拉德福德·埃尔默（Bradford Elmer）|埃里克·维施霍夫（Erik Wischhof）|蒂芙尼·陈（Tiffany Chan）|坦加·艾什瓦里亚·马亨德拉兰（Thanga Aishwarya Mahendran）|杰夫·阿丁格（Jeff Ardinger）|布伦达·理查兹（Brenda Richards）|刘东宇（Dongyu Liu）|詹姆斯·布拉顿（James Bladon）|叶赫（Ye He）|罗伯特·杰克逊（Robert Jackson）|迈克尔·弗莱明（Michael Fleming）|弗兰克·拉帕波特（Franck Rapaport）|沙米尔·卡德（Shameer Khader）|马丁·古莱（Martin Goulet）|克里斯蒂安·穆勒（Christian Mueller）|沙姆·拉马钱德兰（Shyam Ramachandran）
赛诺菲（Sanofi）基因组医学部门，马萨诸塞州沃尔瑟姆（Waltham, MA）
摘要
大量遗传学和神经病理学证据表明，α-突触核蛋白（α-Syn）是帕金森病等突触核蛋白病的致病因素。众多研究支持通过降低α-Syn水平来改善疾病状态的疗法。人工合成的miRNA可以通过腺相关病毒载体长期表达，并显示出作为高效特异性工具来降低目标mRNA水平的巨大潜力。因此，这种技术非常适合用于帕金森病及相关疾病的长期治疗。在本研究中，我们利用α-突触核蛋白病的前体纤维模型，通过AAV介导的amiRNA表达来部分降低α-Syn水平，从而观察其对疾病进程的影响。实验结果表明，内源性SNCAmRNA水平降低50%就足以完全阻止致病性α-Syn蛋白的扩散，并防止黑质中多巴胺能神经元的丢失。为了推动临床应用，我们设计了针对人类的amiRNA，并在体外和体内对其进行了评估。通过串联连接多个amiRNA序列，进一步优化了其表达效果和降低SNCA的水平。多项研究结果显示，这些amiRNA具有优异的表达能力、代谢特性以及显著的α-Syn降低效果，这为继续开发安全有效的α-Syn治疗药物提供了有力支持。
