综述：阿尔茨海默病患者大脑的“能量崩溃”：细胞与网络层面的代谢僵化现象

《Journal of Neurochemistry》：The Energetic Collapse of the Alzheimer's Brain: Metabolic Inflexibility Across Cells and Networks

阿尔茨海默病（AD）是代谢不灵活性的疾病，早期胶质细胞（如微胶质和星形胶质细胞）代谢重编程导致高代谢，晚期神经元能量衰竭。AD中葡萄糖代谢异常、脂质代谢紊乱及氧化应激共同作用，引发神经炎症和蛋白错误折叠。恢复代谢灵活性可能成为治疗靶点，现有临床试验涉及GLP-1受体激动剂、二甲双胍等代谢调节剂。

　　阿尔茨海默病（AD）不仅是一种与淀粉样蛋白和tau蛋白相关的疾病，更是一种代谢灵活性丧失导致的代谢障碍。这一概念挑战了传统上将AD视为单纯代谢功能紊乱的旧有看法，指出其核心问题在于代谢适应性丧失，使得大脑的生物能量供应受到严重影响。在健康的大脑中，神经元、胶质细胞和血管细胞能够动态地切换和共享不同的燃料来源，如葡萄糖、乳酸、酮体和脂肪酸，以满足功能需求。然而，在AD的发展过程中，这种代谢适应性逐渐丧失，细胞代谢被重新编程以支持神经炎症和疾病相关的生理活动，从而牺牲了神经元的功能。这种代谢变化的过程可以被描述为一个双相轨迹：早期由胶质细胞驱动的高代谢状态，随后是晚期脑组织代谢减退和能量崩溃，最终导致神经元功能障碍。

在AD的早期阶段，尽管大脑功能尚未明显受损，但代谢灵活性的丧失已经开始。微胶质细胞在这一阶段表现出糖酵解代谢的增强，改变了脂质的处理方式，并优先考虑免疫功能，这些变化不仅消耗了大脑的能量供应，还可能促进了代谢紊乱。尽管这些变化最初可能是代偿性的，但它们最终使大脑陷入一种固定的代谢程序，从而损害了神经元的支持机制。这种代谢转变不仅影响了细胞的内部功能，还对整个神经网络的代谢协调产生了深远影响，导致系统性代谢僵化。在AD的后期，这种代谢僵化进一步加剧，导致神经元功能下降、网络连接受损、睡眠障碍以及认知能力的丧失。

研究显示，这些代谢变化与AD的病理过程密切相关。例如，糖酵解偏向的微胶质细胞和受压的神经元会促进淀粉样蛋白-β（Aβ）的生成、tau蛋白的释放以及蛋白质的聚集，这些都会进一步加重代谢僵化。人类神经影像学研究、脑脊液（CSF）多组学研究以及动物模型实验均表明，糖酵解通量、三羧酸循环（TCA）中间代谢物和脂质代谢的变化与Aβ和tau病理变化以及认知功能下降同步发生。这些发现支持了AD作为代谢僵化障碍的理论，同时也为治疗干预提供了新的思路。通过恢复代谢灵活性，可以减轻Aβ和tau病理、神经元损失以及功能下降，这为AD的治疗提供了潜在的靶点。

在AD的发病过程中，不同细胞类型对代谢变化的反应存在差异。例如，神经元和微胶质细胞在代谢适应性方面表现出了复杂的调控机制。微胶质细胞通过上调糖酵解代谢和脂质处理，优先支持免疫功能，这种变化虽然可能在短期内帮助机体应对炎症反应，但长期来看会损害神经元的代谢支持。相比之下，神经元主要依赖葡萄糖和乳酸作为能量来源，其代谢灵活性体现在对不同燃料的快速响应和利用。然而，在AD的进展过程中，神经元的代谢需求逐渐受到抑制，导致其能量供应不足，进而影响神经信号传递和网络功能。

此外，脂质代谢的变化也在AD的早期阶段表现得尤为显著。胶质细胞和微胶质细胞在脂质处理上出现异常，导致脂质积累和代谢紊乱。这种代谢变化不仅影响了细胞的结构和功能，还通过促进氧化应激和炎症反应，进一步损害了神经元和胶质细胞之间的代谢耦合。这些变化最终导致了大脑整体的代谢危机，表现为能量供应不足、代谢通量减少和生物能量生成受损。

从细胞层面来看，AD的代谢变化不仅局限于某一特定细胞类型，而是涉及整个神经网络。例如，神经元、胶质细胞和血管细胞之间的代谢互动受到干扰，导致能量供应不均衡。这种代谢互动的破坏可能通过影响神经元的能量需求、突触支持和神经元活动，导致神经网络的稳定性下降。同时，代谢僵化还会加剧神经炎症、氧化应激和脂质代谢异常，形成恶性循环，加速AD的病程。

在临床研究中，越来越多的证据表明，代谢变化在AD的早期阶段就已显现，并且可能成为治疗AD的关键靶点。例如，针对代谢过程的药物，如GLP-1受体激动剂、二甲双胍和他汀类药物，正在被评估其对AD或相关痴呆症的预防和治疗潜力。此外，一些临床试验正在探索通过酮体补充或代谢调节来改善AD症状。这些研究强调了代谢在AD治疗中的重要性，并表明通过恢复代谢灵活性，可能能够有效逆转AD的病理变化。

然而，尽管代谢研究取得了显著进展，仍存在许多未解的问题和限制。首先，许多关于代谢机制的研究仍依赖于体外实验、小鼠模型或尸检样本，这些模型可能无法完全反映人体内的复杂代谢动态。其次，AD的代谢变化往往与其他衰老相关的疾病（如2型糖尿病、心血管疾病和代谢综合征）相互交织，使得代谢研究更加复杂。此外，尽管FDG-PET等代谢成像技术在AD研究中发挥了重要作用，但其在监测代谢变化方面存在局限性，尤其是在代谢灵活性方面的直接评估。因此，未来需要开发新的代谢生物标志物，以更准确地反映AD的代谢变化，并促进从基础研究到临床应用的转化。

综上所述，AD不仅是一种神经退行性疾病，更是一种代谢适应性丧失导致的系统性障碍。这种代谢变化的双相轨迹——早期胶质细胞驱动的高代谢状态和晚期神经元代谢减退——揭示了AD病理过程的复杂性。通过理解代谢灵活性在AD中的作用，科学家们能够开发出更有效的治疗策略，以恢复代谢平衡，减轻病理变化，并延缓疾病进展。这一研究方向不仅为AD的治疗提供了新的思路，也为未来的预防和干预策略奠定了基础。