新型氯化铝诱导的斑马鱼阿尔茨海默病模型的建立：涉及氧化应激、胆碱能功能障碍及肠道病理生理学

《Neurotoxicity Research》：Development of a Novel Aluminium Chloride-Induced Zebrafish Model of Alzheimer’s Disease: Involvement of Oxidative Stress, Cholinergic Dysfunction, and Gut Pathophysiology

阿尔茨海默病（AD）是一种性别差异显著的神经退行性疾病，现有动物模型难以全面模拟人类AD病理及性别差异。本研究利用斑马鱼建立AlCl?诱导的慢性神经毒性模型，发现模型可呈现脑神经元凋亡、空泡化及肠组织病理改变，伴随氧化应激（CAT/GSH/LPO异常）和胆碱能系统紊乱，并证实雌性更易出现神经行为缺陷。该模型为AD性别差异研究提供了高效、经济的新工具。

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性且致命的神经退行性疾病（NDD），是全球痴呆症的主要原因，女性患病风险高于男性。现有的AD动物模型主要是通过药物诱导或转基因技术建立的，但许多模型无法完全再现人类AD的病理表现，从而无法阐明其性别差异。这凸显了需要一个成本效益高且可靠的实验模型，该模型能够可靠地模拟AD的多因素特性，并考虑到性别差异带来的影响。近年来，由于斑马鱼（Danio rerio）在遗传和生理上与人类高度相似、胚胎发育透明以及适合高通量筛选，它已成为研究中枢神经系统（CNS）疾病（包括AD）的有希望的模型生物。本研究旨在建立一种新的慢性神经毒性斑马鱼模型，使用AlCl?作为诱导神经毒性的物质。研究假设认为，AlCl?诱导的氧化应激、胆碱能通路功能障碍和肠道病理生理变化是导致类似AD病理变化的驱动因素。成年斑马鱼（雌雄均可）接受了为期28天的慢性AlCl?处理。处理后的评估包括组织病理学、生化和行为分析，以评估大脑和肠道组织的变化、氧化应激生物标志物以及认知表现。与对照组相比，暴露于AlCl?的斑马鱼在大脑和肠道组织中表现出明显的病理变化：大脑中出现神经元固缩、神经元空泡化和神经组织坏死；肠道组织则出现绒毛数量减少、上皮细胞丢失以及绒毛融合或缩短等现象。生化分析显示氧化应激水平升高，表现为过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽（GSH）和脂质过氧化（LPO）水平的变化；同时胆碱能系统也受到破坏。通过运动追踪进行的行为分析显示，这些斑马鱼存在明显的认知缺陷，表现为平均速度下降、移动距离减少和活动能力降低。最后，性别差异分析表明，女性在生化、组织学和神经行为参数方面受到的影响更显著，这表明女性更容易发展为AD。AlCl?诱导的斑马鱼模型成功再现了人类神经毒性的关键特征，如氧化应激、胆碱能功能障碍、神经退行性变以及肠道-大脑轴的改变。这一新型且成本效益高的模型为探索性别介导的神经毒性提供了全面的实验平台，并有助于筛选治疗干预措施和理解疾病修饰机制。

关键词：阿尔茨海默病、慢性神经毒性、肠道-大脑轴、斑马鱼、性别差异、氯化铝

图形摘要

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