成纤维细胞生长因子8通过脊髓FGFR3信号通路抑制神经毒性星形胶质细胞缓解神经病理性疼痛

《Neuroscience Bulletin》：Fibroblast Growth Factor 8 Suppresses Neurotoxic Astrocytes and Alleviates Neuropathic Pain via Spinal FGFR3 Signaling

本研究针对神经病理性疼痛中星形胶质细胞表型异质性的调控机制，通过体内外实验揭示FGF8通过激活脊髓星形胶质细胞FGFR3信号，选择性抑制A1型神经毒性星形胶质细胞转化，并增强抑制性突触传递，为靶向胶质细胞交互作用治疗慢性疼痛提供了新策略。

　　

慢性疼痛如同一条隐匿的毒蛇，悄然侵蚀着全球数亿患者的生活质量。其中，神经病理性疼痛因机制复杂且缺乏特效疗法，成为临床面临的严峻挑战。在神经损伤后，脊髓背角中的星形胶质细胞会从“守护者”转变为“破坏者”，但其具体转化机制及调控靶点尚不明确。传统观点认为星形胶质细胞是均质群体，近年研究却揭示其存在高度异质性：在炎症因子诱导下可分化为促进神经损伤的A1型（神经毒性）或具有保护作用的A2型（神经保护性）细胞。然而，驱动这种表型分化的关键信号通路及其在疼痛中的作用仍是未解之谜。

发表于《Neuroscience Bulletin》的这项研究，首次系统阐释了成纤维细胞生长因子8（FGF8）通过调控星形胶质细胞FGFR3信号通路，逆转神经毒性表型并缓解疼痛的新机制。为开展研究，团队综合运用了小鼠坐骨神经分支选择性损伤（SNI）模型、行为学测试（机械痛阈和热痛阈测定）、免疫荧光染色、Western blot、RNA测序（RNA-seq）、原代细胞培养、qRT-PCR、膜片钳记录及病毒介导的基因敲减等技术。

研究结果

1. SNI诱导脊髓背角星形胶质细胞呈现A1/A2混合表型激活

通过免疫荧光和Western blot分析，发现SNI术后7-14天，脊髓背角中星形胶质细胞标志物GFAP表达显著升高，且同时存在C3⁺（A1型）和S100A10⁺（A2型）细胞亚群的扩增。RNA测序进一步证实，反应性星形胶质细胞的泛标志、A1特异及A2特异基因签名均显著富集，提示表型转化的复杂性。

2. FGF8通过FGFR3缓解机械性痛觉超敏并抑制A1表型转化

鞘内注射FGF8可剂量依赖性地缓解SNI小鼠的机械性痛觉超敏，且连续给药能维持镇痛效果。机制上，SNI后脊髓中FGFR3（而非FGFR2）表达显著上调，且FGFR3主要富集于星形胶质细胞。利用AAV病毒特异性敲减星形胶质细胞FGFR3后，FGF8的镇痛作用消失，证实FGFR3是FGF8起效的关键受体。值得注意的是，FGF8选择性降低C3⁺A1型细胞比例，而不影响S100A10⁺A2型细胞，表明其调控具有表型特异性。

3. FGF8在体外抑制炎症因子诱导的神经毒性星形胶质细胞活化

在原代星形胶质细胞中，FGF8预处理可显著抑制由IL-1α、TNF-α和C1q组合或脂多糖（LPS）诱导的A1标志基因（C3、H2-T23等）表达上调，同时调节突触相关基因（Gpc4、Tsp1等）的表达模式，提示FGF8可能通过修复星形胶质细胞的突触支持功能间接影响神经网络。

4. FGF8增强抑制性突触传递而非改变兴奋性突触结构

膜片钳记录发现，FGF8可显著增加脊髓背角Ⅱ层神经元的自发性抑制性突触后电流（sIPSC）频率，但对自发性兴奋性突触后电流（sEPSC）及神经元内在兴奋性无影响。与此一致，FGF8虽上调星形胶质细胞衍生的突触相关基因Tsp1和Gpc6，却未逆转SNI引起的兴奋性突触标志物PSD95和VGLUT2的升高，表明其镇痛作用主要通过功能性增强抑制性环路而非重构兴奋性突触实现。

5. 微胶质细胞-星形胶质细胞交互参与FGF8/FGFR3调控

SNI后脊髓中小胶质细胞持续激活（IBA-1⁺细胞增多、形态改变），并伴随IL-1α、TNF-α、C1q等促炎因子上调。在LPS诱导的神经炎症模型中，星形胶质细胞FGFR3敲减显著增加C3⁺细胞比例，提示FGFR3信号在微胶质细胞驱动的星形胶质细胞表型转化中起关键抑制作用。

结论与展望

本研究系统揭示了FGF8-FGFR3信号轴在神经病理性疼痛中的新功能：通过靶向星形胶质细胞，选择性抑制A1型神经毒性转化，并增强脊髓抑制性突触传递，从而缓解疼痛。该发现不仅阐明了星形胶质细胞表型异质性在慢性疼痛中的调控机制，更为开发以FGFR3为靶点的精准镇痛策略提供了理论依据。未来研究需进一步解析FGF8下游信号（如PLCE1等）的具体作用，并探索其在其他慢性疼痛模型中的普适性，推动其向临床转化。