少突胶质细胞Egr2介导群居同伴对社交隔离小鼠社会能力的有益影响及其机制

《Neuroscience Bulletin》：Oligodendrocyte Egr2 Mediates the Beneficial Effect of Resocialization on the Social Ability of Socially Isolated Mice

早期社交隔离会损害社会能力，而重新群居可部分改善，但其机制尚不明确。本研究通过行为学、电镜和病毒干预等技术，发现与群居而非隔离同伴共居可改善社交隔离小鼠的社交行为，并促进内侧前额叶皮层髓鞘再生，该过程由少突胶质细胞Egr2/PDGFRα轴介导，且受皮质酮调控。研究揭示了同伴经历差异影响社交能力恢复的细胞分子机制，为早期社交干预提供了新靶点。

　　

在生命早期，丰富的社交体验对于大脑正常发育、尤其是高级社会能力的形成至关重要。然而，不良的早期经历，如社交隔离，不仅会损害个体的合作、社交和亲社会行为，还显著增加成年后罹患抑郁症、精神分裂症等神经精神疾病的风险。因此，探寻有效干预措施以逆转早期社交隔离带来的负面影响，并阐明其背后的生物学机制，是神经科学和精神健康领域的重要课题。重新社会化作为一种经典的非药物干预范式，被证实能够改善健康状况和行为表现。有趣的是，现实观察和前期研究提示，重新社会化的效果可能取决于同伴的早期经历，但其具体机制尚不清楚。发表在《Neuroscience Bulletin》上的这项研究，正是为了解开这个谜团。

研究人员为开展此项研究，主要运用了以下几项关键技术：利用病毒载体（AAV9）介导的基因操作技术在特定脑区（内侧前额叶皮层，mPFC）的少突胶质细胞中进行Egr2基因的过表达或敲低；通过合作饮水测试、三室社交测试和亲社会行为测试等多种行为学范式系统评估小鼠的社会能力；采用电子显微镜观察mPFC髓鞘超微结构和突触形态；通过RNA测序、染色质免疫共沉淀、双荧光素酶报告基因实验等分子生物学技术探讨Egr2的下游靶点及调控机制；并使用酶联免疫吸附测定检测血清皮质酮水平。

改善社交能力与mPFC髓鞘形成在早期SI小鼠再社会化后与GH而非SI同伴

研究首先构建了小鼠早期社交隔离（SI）模型，并将隔离后的小鼠分别与群居（GH）小鼠或同样经历隔离的（SI）小鼠重新群居。行为学测试结果表明，只有与GH同伴共居的SI小鼠（Re-GH组），其社会合作能力、社交倾向、社交新颖性以及亲社会行为（如相互理毛）才得到显著改善，而与SI同伴共居（Re-SI组）则无此效果。病理分析显示，SI导致mPFC区域髓鞘变薄、少突胶质细胞核内异染色质面积减少以及髓鞘碱性蛋白（MBP）表达下降，这些髓鞘相关的损伤同样只在Re-GH组中得到修复。值得注意的是，两种再社会化方式均能改善SI引起的突触超微结构异常和突触相关蛋白（如突触素SYP和突触后密度蛋白95 PSD-95）的表达下降。这表明，再社会化对髓鞘和突触的修复可能遵循不同的机制，而同伴的类型特异性地影响了髓鞘的修复过程。

mPFC OL Egr2是再社会化增强SI小鼠社交能力和髓鞘形成所必需的

研究团队将关注点指向了早期生长反应2（Egr2），该转录因子在髓鞘形成中扮演关键角色。他们发现，SI小鼠mPFC中Egr2的表达水平降低，而Re-GH处理可特异性上调少突胶质细胞（OL）中的Egr2表达，Re-SI处理则仅能上调神经元中的Egr2。为了验证OL Egr2的功能，研究人员通过立体定位注射，在SI小鼠的mPFC OL中特异性过表达Egr2，然后让这些小鼠与其他SI同伴共居。结果发现，即使同伴是SI小鼠，过表达OL Egr2（Re-SI^CNP-Egr2组）也能有效改善SI小鼠的社交行为缺陷、增加髓鞘厚度、提升MBP表达。反之，如果在GH同伴的mPFC OL中特异性干扰Egr2的表达（Re-GH^CNP-siEgr2组），则会削弱GH同伴对SI小鼠社交行为和髓鞘结构的修复作用。这些增益性和损失性功能实验共同证明，mPFC OL中的Egr2是再社会化发挥有益效应的关键分子。

Cort调控再社会化后SI小鼠mPFC OLs中Egr2的表达及社交行为

那么，是什么因素导致了GH和SI同伴对SI小鼠OL Egr2表达的不同影响呢？RNA测序分析提示，促肾上腺皮质激素释放因子信号通路可能参与其中。研究人员检测了血清中的应激激素皮质酮（Cort）水平，发现SI小鼠血清Cort水平升高，Re-GH处理可使其恢复正常，而Re-SI处理则不能。进一步地，对GH同伴进行慢性Cort处理，会取消其对SI小鼠社交行为和mPFC髓鞘的改善作用，并抑制SI小鼠mPFC OL中Egr2的上调。相反，对SI同伴使用Cort合成抑制剂美替拉酮（Mety）以降低其血清Cort水平，则能促进SI小鼠mPFC OL中Egr2的表达，并改善其社交行为和髓鞘结构。这些结果说明，同伴的生理状态（通过血清Cort水平）可以“传递”给SI小鼠，进而调控其OL Egr2的表达，最终影响再社会化的效果。

Egr2通过抑制血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）的表达调控mPFC髓鞘发育

最后，研究深入探索了Egr2促进髓鞘形成的下游机制。通过对Egr2干扰后的少突胶质细胞进行RNA测序，并结合蛋白质互作网络分析，研究人员将目标锁定在PDGFRα上。体外实验证实，Egr2可以直接结合到PDGFRα的启动子区域并抑制其转录。在细胞模型中，干扰Egr2会导致少突胶质细胞分支复杂性降低、MBP表达下降，这些效应可被同时干扰PDGFRα所逆转；而过表达PDGFRα则会损害少突胶质细胞的成熟。在体研究也发现，SI小鼠mPFC中PDGFRα表达升高，Re-GH处理可使其下调，而这一调控依赖于OL Egr2。因此，Egr2是通过转录抑制PDGFRα的表达，来促进少突胶质细胞的分化、成熟和髓鞘形成。

综上所述，本研究揭示了同伴经历在社交隔离干预中的关键作用及其细胞分子机制。研究发现，与拥有正常社交经历的同伴（GH）共居，能够通过降低SI小鼠体内的皮质酮水平，上调其内侧前额叶皮层少突胶质细胞中Egr2的表达。Egr2进而通过直接抑制PDGFRα的转录，促进少突胶质细胞成熟和髓鞘形成，最终修复由早期社交隔离引起的社交行为缺陷。而与同样有隔离经历的同伴（SI）共居，由于无法有效改善应激激素水平，因而不能激活Egr2/PDGFRα轴介导的髓鞘修复通路。这项工作从“同伴效应”这一新颖视角，阐明了社会环境如何通过调控神经胶质细胞的分子程序来影响大脑高级功能和社会行为，不仅深化了我们对大脑可塑性的理解，也为针对早期不良经历（如孤儿、留守儿童）的社交干预策略提供了重要的理论依据和潜在的分子靶点。