促肾上腺皮质激素释放因子受体1α的变异导致高原哺乳动物对缺氧的HPA轴反应减弱

《Neuroscience Bulletin》：Variations of Corticotropin-Releasing Factor Receptor 1α Contribute to the Blunted HPA Axis Responses to Hypoxia in Plateau Mammals

高原哺乳动物HPA轴对CRF/UCN的响应减弱与受体结合特性变异相关。CRF序列保守，但UCN和CRFR1α存在氨基酸变异，导致结合亲和力降低和EC50升高。AlphaFold3.0结构预测验证了CRF-CRFR1α和UCN-CRFR1α复合物的构象改变。

　　

摘要

促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）及其受体（CRFR1）是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的关键组成部分。Ochotona curzoniae、Myospalax baileyi和Microtus oeconomus已经进化出了多种适应高海拔极端环境的策略。研究发现，这些藏族本土哺乳动物的HPA轴反应性有所减弱。CRF基因在三种哺乳动物中保持100%的保守性，但在M. oeconomus的urocortin（UCN）中存在三个氨基酸变异；同时，O. curzoniae、M. baileyi和M. oeconomus的CRFR1α分子的配体-受体结合域中也存在独特的氨基酸变异。这些哺乳动物的结合亲和力和cAMP生成量会随着不同剂量的配体-CRF/UCN处理而发生变化。M. oeconomus的UCN以及O. curzoniae、M. baileyi和M. oeconomus的CRFR1α中的这些变异导致CRF-CRFR1α结合力减弱，EC₅₀值升高。它们的HPA轴反应模式与CRF-CRFR1α的结合亲和力、cAMP生成量和细胞通透性一致。AlphaFold3.0预测的CRF-CRFR1α和UCN-CRFR1α复合物的结构变化进一步证实了我们的研究结果。本研究表明，UCN/CRFR1α的这些变异导致了HPA轴对极端环境的不同反应性。