血浆TDP-43作为晚期边缘系统为主年龄相关TDP-43脑病神经病理改变的潜在生物标志物研究

《Molecular Neurodegeneration》：Plasma TDP-43 is a potential biomarker for advanced limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy neuropathologic change

本刊推荐：针对边缘系统为主年龄相关TDP-43脑病神经病理改变（LATE-NC）缺乏特异性生物标志物的难题，Wang等研究者通过NULISA技术检测血浆TDP-43/pTDP-43水平，发现其在AD共病晚期LATE-NC患者中显著升高（AUC≈0.8），为临床鉴别诊断提供了新型分子工具。

　　

随着人口老龄化加剧，神经退行性疾病已成为全球公共卫生的重要挑战。其中，边缘系统为主年龄相关TDP-43脑病神经病理改变（Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy neuropathologic change, LATE-NC）作为晚发性遗忘性痴呆的主要病因之一，其临床诊断长期面临困境。由于缺乏特异性生物标志物，LATE-NC的诊断往往依赖于尸检结果，而在活体患者中难以与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）等共病进行区分。尤其当LATE-NC与AD神经病理改变（AD neuropathologic change, ADNC）共存时，临床表现更加复杂，给精准治疗带来巨大挑战。

近年来，尽管针对TDP-43蛋白病的生物标志物研究取得了一定进展，但血浆检测结果仍存在争议。传统免疫测定方法在检测灵敏度方面存在局限，而基于细胞外囊泡（extracellular vesicles, EV）的检测技术又面临操作复杂、标准化难度大等问题。直到高灵敏度核酸连接免疫夹心分析法（Nucleic Acid Linked Immuno-Sandwich Assay, NULISA）的出现，为TDP-43的检测带来了新的希望。前期研究显示，该方法检测的血浆磷酸化TDP-43（phosphorylated TDP-43, pTDP-43）在肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）患者中显著升高，提示其在TDP-43蛋白病中的应用潜力。

在此背景下，由Jijing Wang领衔的研究团队在《Molecular Neurodegeneration》发表了重要研究成果。该研究创新性地利用NULISA技术检测血浆中的TDP-43和pTDP-43水平，并首次通过尸检验证的方式，系统评估了这些生物标志物与晚期LATE-NC的关联。研究团队假设，血浆TDP-43相关标志物能够有效识别具有临床意义的晚期LATE-NC（阶段2-3），特别是在ADNC共病的情况下。

研究团队采用了多学科交叉的研究方法，主要技术手段包括：利用宗教 orders 研究和Rush记忆与衰老项目（Religious Orders Study and Rush Memory and Aging Project, ROSMAP）这一长期追踪的临床-病理队列，收集了50例死亡参与者的血浆样本和完整的神经病理学数据；采用NULISA CNS疾病面板检测血浆TDP-43生物标志物；通过系统的神经病理学评估确定LATE-NC分期、ADNC负荷和其他共病病理；运用先进的统计分析方法（包括Wilcoxon秩和检验、Spearman相关性和受试者工作特征曲线分析）验证生物标志物与病理的关联。

血浆TDP-43与晚期LATE-NC的关联

在所有参与者中，晚期LATE-NC患者的血浆TDP-43水平显著升高（P=8.8×10^-3），而pTDP-43虽呈现升高趋势但未达到统计学显著性（P=0.087）。血浆TDP-43对晚期LATE-NC的诊断效能达到中等水平（AUC=0.72）。值得注意的是，血浆TDP-43标志物与海马硬化（hippocampal sclerosis, HS）的关联接近显著性（P=0.058），提示其可能反映特定的病理过程。

AD亚组中的显著发现

在AD亚组（n=32）中，研究结果更为突出。晚期LATE-NC患者的血浆TDP-43和pTDP-43均显著升高（P=1.5×10^-3和P=0.013），且这种关联在调整年龄和性别后仍然存在。两种标志物的诊断效能均接近0.8，显示出良好的临床应用前景。特别值得注意的是，在AD背景下，血浆TDP-43标志物与脑部Aβ负荷无显著关联，但与tau负担呈负相关，这一发现提示TDP-43病理可能与tau病理存在复杂的相互作用。

脑部TDP-43负荷与血浆标志物的分层分析

通过按AD状态进行分层分析，研究发现血浆TDP-43和pTDP-43与脑部TDP-43蛋白病负荷的相关性仅在AD亚组中显著，而在认知未受损的对照组中不显著。这一结果进一步支持了血浆TDP-43标志物在AD共病情况下的特异性诊断价值。同时，研究也发现部分对照组参与者尽管脑部病理负荷较低，但血浆TDP-43水平却异常升高，这一现象的原因尚需进一步探究。

研究结论表明，血浆TDP-43和pTDP-43作为生物标志物在检测伴有ADNC的晚期LATE-NC方面具有重要价值。这一发现为解决AD与LATE-NC共病患者的临床诊断难题提供了新的思路。特别是在AD生物标志物阳性的个体中，血浆TDP-43标志物可能有助于识别叠加的LATE-NC病理，从而为精准治疗提供依据。

然而，研究也存在一定局限性。样本量较小限制了统计效能，特别是对于孤立性LATE-NC和海马硬化的分析。参与者年龄较高（血液采集时平均89.9岁）也可能影响结果在年轻人群中的推广。此外，部分对照组个体出现血浆TDP-43升高的机制尚不明确，需要进一步研究。

这项研究的创新之处在于首次通过尸检验证证实了血浆TDP-43标志物与晚期LATE-NC的关联，为LATE-NC的活体诊断奠定了基础。未来更大规模的研究将有助于明确这些标志物在临床实践和临床试验中的应用价值，特别是在评估AD靶向治疗对LATE-NC共病患者的效果方面具有重要意义。随着高灵敏度检测技术的不断发展，血浆生物标志物有望成为神经退行性疾病诊断和监测的重要工具。