SOAT1表观遗传失调导致神经活性类固醇缺乏：揭示早发性卵巢功能不全神经退行风险的新机制

《Biomarker Research》：Epigenetic dysregulation of steroidogenesis and neuroactive steroid deficiency in premature ovarian insufficiency: implications for neurodegenerative risk

本研究针对POI患者神经退行风险增高的机制难题，通过整合外周血白细胞DNA甲基化组分析和循环类固醇激素检测，发现SOAT1基因启动子低甲基化导致胆固醇代谢紊乱，进而抑制类固醇激素合成通路，并首次报道POI患者中神经保护性类固醇DHEA和孕烯醇酮存在年龄依赖性下降现象，为POI相关神经退行病变的早期干预提供了新型生物标志物和潜在治疗靶点。

　　

当女性在40岁前出现卵巢功能衰退，即早发性卵巢功能不全(Premature Ovarian Insufficiency, POI)，不仅面临生育挑战，更令人担忧的是其罹患痴呆等神经退行性疾病的风险显著增高。尽管神经影像学已发现POI患者存在大脑结构改变，但连接卵巢功能衰竭与神经退行病变的分子桥梁始终迷雾重重。是激素水平的简单失衡？还是存在更深刻的系统生物学机制？这项发表于《Biomarker Research》的研究通过创新性的多组学整合分析，揭开了POI患者神经保护屏障崩塌的奥秘。

研究人员巧妙设计了两阶段研究方案：首先对 Cohort 1（20例POI患者/20例对照）进行外周血白细胞全基因组DNA甲基化分析，随后对 Cohort 2（30例POI患者/30例对照）开展18种循环类固醇激素的精准定量。技术路径上，本研究核心采用甲基化芯片进行表观基因组扫描，通过主成分分析(Principal Component Analysis, PCA)和Boruta算法筛选特征性甲基化位点，结合基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis, GSEA)解析通路水平变化，并采用液相色谱-质谱联用技术(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS/MS)完成类固醇激素谱的绝对定量。

表观遗传特征揭示POI特异性甲基化模式

通过校正芯片批次效应和年龄混杂因素，研究发现PC2（4.9%方差）和PC3（3.8%方差）与POI状态显著相关，实现患者与对照的清晰分离。

特别值得注意的是，2747个差异甲基化探针中，1189个位于CpG岛区域，且启动子相关区域呈现显著低甲基化趋势。功能富集分析提示这些表观遗传变异主要涉及免疫代谢调节通路。

SOAT1低甲基化驱动胆固醇代谢紊乱

在14个最具判别力的甲基化探针中，研究者锁定SOAT1（Sterol O-Acyltransferase 1，亦称ACAT1）基因启动子区探针cg16074884，其在POI患者中呈现显著低甲基化。该基因编码的酶负责将游离胆固醇转化为胆固醇酯储存于脂滴，其表观遗传失调可能导致胆固醇稳态失衡，进而影响类固醇合成原料供应。

类固醇激素合成通路全面抑制

GSEA分析显示，POI患者类固醇激素生物合成通路基因启动子普遍存在高甲基化状态，从表观遗传层面证实该通路功能受抑。实验数据进一步支撑这一发现：POI患者循环中雄烯二酮、脱氢表雄酮(Dehydroepiandrosterone, DHEA)、醛固酮、皮质醇和皮质酮水平显著降低，而18-羟基皮质酮轻度升高。

神经保护性类固醇的年龄依赖性耗竭

最具临床意义的发现在于，POI患者中DHEA和孕烯醇酮水平呈现显著年龄相关性下降（DHEA：R=-0.48, P=0.0073；孕烯醇酮：R=-0.39, P=0.033），而对照组无此趋势。这两种神经活性类固醇具有多重神经保护作用：DHEA可对抗氧化应激、炎症反应、细胞凋亡和兴奋性毒性，孕烯醇酮作为神经类固醇前体可调节神经递质系统，二者均通过σ-1受体发挥保护效应。

本研究构建了POI与神经退行风险关联的完整病理生理链条：SOAT1表观遗传失调→胆固醇代谢紊乱→类固醇合成抑制→神经保护性类固醇（特别是DHEA和孕烯醇酮）耗竭→神经退行风险增高。这一发现不仅为POI患者神经保护提供了新型生物标志物，更提示调节胆固醇代谢和神经类固醇通路可能成为预防相关神经退行病变的潜在策略。尽管研究存在未纳入神经退行疾病队列、缺乏纵向随访数据等局限，但其创新性的多组学整合策略为生殖内分泌与神经退行性疾病交叉研究开辟了新范式。