扩展GFPT1相关先天性肌无力综合征的表型特征和影像学表现：一项巴西病例系列研究

《Frontiers in Neurology》：Expanding the phenotypic and imaging spectrum of GFPT1-related congenital myasthenic syndromes: a Brazilian case series

GFPT1相关先天性肌无力综合征（CMS）的研究显示，五位巴西患者携带同源突变c.41G>A（p.Arg14Gln），临床表现为近端肌无力伴远端（尤其足背屈）肌无力，肌超声显示肌纤维结构异常，MGFA评分与超声评分呈正相关，其中一例患者并发癫痫和认知障碍。

　　GFPT1相关先天性肌营养不良综合征（CMS）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其主要特征是神经肌肉传递功能受损。该病通常表现为肢体近端肌无力、肌肉活检中出现管状聚集体以及对乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）的积极反应。然而，目前对其临床表现和影像学特征的全面理解仍不充分。本研究通过对巴西两个无亲缘关系家族中五名患者的综合评估，揭示了GFPT1-CMS更广泛的临床和影像学表现，同时强调了肌肉超声在疾病诊断和分型中的潜在价值。

先天性肌营养不良综合征是一组异质性的遗传性疾病，主要影响神经肌肉接头的正常功能，导致肌肉异常疲劳和不同程度的肌无力。这些疾病通常表现为眼部、面部、口腔、躯干、呼吸或四肢肌肉的无力症状。值得注意的是，尽管称为“先天性”，但部分患者的症状可能在成年后才首次出现。该类疾病多由多个基因的突变引起，其中多数遵循常染色体隐性遗传模式。由于不同基因突变所导致的分子机制各异，患者的临床反应也存在显著差异。因此，对GFPT1-CMS的诊断和分型不仅需要考虑临床表现，还应结合电生理学检查和影像学评估，以提高准确性。

GFPT1基因编码一种参与蛋白质糖基化途径的酶，其突变会导致典型的肢体近端肌无力，并在肌肉活检中出现管状聚集体。这种疾病通常对乙酰胆碱酯酶抑制剂反应良好，且占所有CMS病例的0.5%至2%。在本研究中，五名患者均携带GFPT1基因的同源病理性变异，即c.41G>A（p.Arg14Gln）。这些患者来自两个无亲缘关系的家庭，其中一位患者表现出非典型的临床特征，包括新生儿期癫痫发作和认知障碍。这一发现提示，GFPT1-CMS可能不仅仅局限于神经肌肉接头的病变，还可能涉及中枢神经系统，从而拓宽了我们对该疾病的认知范围。

研究采用了多种评估手段，包括临床检查、神经传导研究（NCS）、肌电图（EMG）以及肌肉超声。临床检查重点评估了患者的肌力、呼吸功能和颅神经症状。神经传导研究和重复神经刺激（RNS）用于评估神经肌肉传递的异常，而肌肉超声则通过改良的Heckmatt评分系统，对肌肉结构进行量化分析。Heckmatt评分系统将肌肉回声性和结构分为四个等级，其中等级4表示严重的结构异常，如回声性显著增加和肌内隔膜的消失。该评分体系有助于评估疾病的严重程度，并与临床功能评分进行相关性分析。

在所有患者中，肌肉超声均显示出不同程度的回声性增加，提示存在肌病样改变。特别是股四头肌和胫前肌（tibialis anterior）的回声性评分较高，这与这些肌肉的临床表现一致，如步态不稳和足背屈无力。值得注意的是，患者的胫前肌结构改变程度在某些情况下甚至超过了股四头肌，表明该疾病的肌肉受累模式可能比传统认识更为广泛。此外，患者的临床表现也存在明显的个体差异，部分患者表现出较轻的肌无力，而另一些患者则在早期即出现严重的运动功能障碍，如无法独立行走。

在重复神经刺激（RNS）测试中，患者表现出显著的运动单位电位（CMAP）幅度下降，尤其是近端上肢肌肉（三角肌和斜方肌）和远端下肢肌肉（胫前肌）的受累最为明显。这表明GFPT1-CMS的神经肌肉传递异常主要集中在特定肌肉群，而面部肌肉（如鼻肌）则未受累。肌电图（EMG）进一步支持了慢性肌病样改变的存在，表现为运动单位电位的短时程和低幅度，以及早期募集现象。这些电生理学特征为疾病的诊断提供了重要的依据。

研究还发现，MGFA（美国肌无力症基金会）临床严重程度评分与肌肉超声的Heckmatt评分之间存在显著的正相关（Spearman ρ = 0.918，p = 0.028）。这一结果表明，临床功能的恶化程度与肌肉结构的改变之间存在紧密联系。具体而言，MGFA IVa级（最严重）的患者（患者5）表现出最高的Heckmatt评分，提示其肌肉结构损害最为严重。这种相关性为临床评估和疾病监测提供了新的视角，有助于更准确地判断病情进展和治疗效果。

在本研究中，患者5是唯一一名出现癫痫发作的个体，其癫痫表现为局灶性发作，偶尔发展为全面性强直-阵挛发作。脑电图（EEG）显示其背景活动广泛减慢，并伴有癫痫样放电。虽然患者对卡马西平（carbamazepine）治疗反应良好，但其仍需依赖他人进行日常活动。值得注意的是，所有患者的脑部影像均未发现异常，这表明癫痫可能是GFPT1-CMS的一个罕见但重要的临床特征。这一发现为疾病的神经病理学机制提供了新的线索，同时也提示在临床评估中应考虑中枢神经系统受累的可能性。

研究还探讨了GFPT1-CMS的临床表现与遗传背景之间的关系。尽管所有患者均携带相同的同源变异（c.41G>A，p.Arg14Gln），但他们的临床表现和疾病严重程度存在明显差异。这种差异可能与遗传修饰因子、环境因素或其他基因的相互作用有关。此外，研究中提到的两个家族均来自巴西同一地理区域，居住在邻近城市，距离约10公里，这可能支持了该变异在该地区存在“奠基者效应”（founder effect）的可能性。然而，由于未能进行单体型分析，无法进一步验证这一假设。

在比较不同CMS亚型的影像学表现时，研究发现GFPT1-CMS在肌肉MRI中表现出最严重的脂肪浸润，而其他CMS亚型（如ALG14-CMS）则仅表现出轻微的肌肉改变。这一发现进一步强调了GFPT1-CMS在影像学上的独特性，并可能为疾病的分型和鉴别诊断提供新的依据。此外，肌肉超声作为一种非侵入性和易于操作的工具，能够在临床实践中广泛应用，以辅助评估肌肉结构变化和疾病进展。

本研究的局限性包括样本量较小以及缺乏长期随访和标准化的功能评估工具。尽管如此，研究结果仍然具有重要的临床意义。首先，它扩展了对GFPT1-CMS临床表现的认识，特别是对中枢神经系统受累的报道，这在以往的文献中较为罕见。其次，研究验证了肌肉超声在疾病评估中的价值，为未来的临床诊断和治疗监测提供了新的手段。最后，研究强调了在CMS诊断中应采用多模式评估方法，包括电生理学、影像学和临床检查，以提高诊断的准确性和全面性。

总之，GFPT1-CMS的临床表现和影像学特征具有高度的异质性，这使得疾病的诊断和分型变得复杂。然而，通过整合多种评估手段，如肌肉超声和重复神经刺激，可以更全面地了解疾病的病理生理机制，并为个体化治疗提供依据。此外，研究中发现的非典型表现，如癫痫和认知障碍，提示我们应更加关注该疾病的潜在神经影响，并在临床实践中进行更细致的评估。未来的研究应进一步探讨GFPT1-CMS的分子机制、遗传修饰因素以及治疗策略的优化，以改善患者预后并提高疾病管理的水平。