慢性期LHON与ADOA的神经变性生物标志物特征：血清NfL与GFAP揭示视神经退行差异

《Brain Communications》：Serum neuronal, glial and mitochondrial markers in autosomal dominant optic atrophy and Leber hereditary optic neuropathy

本研究针对Leber遗传性视神经病变（LHON）与常染色体显性遗传性视神经萎缩（ADOA）这两种原发性线粒体视神经病变，通过结合光学相干断层扫描（OCT）与血清生物标志物（sNfL、sGFAP、sGDF-15）分析，揭示二者在慢性期的神经退行模式差异。研究发现LHON患者视网膜神经节细胞层（GCL）损伤更显著，而ADOA患者鼻侧视网膜神经纤维层（RNFL）变薄更突出，且sGFAP升高提示星形胶质细胞激活可能参与ADOA的病理过程。该研究为理解线粒体视神经病变的异质性提供了新的生物标志物依据，对疾病监测与治疗评估具有重要临床意义。

　　

在遗传性视神经病变领域，Leber遗传性视神经病变（LHON）和常染色体显性遗传性视神经萎缩（ADOA）犹如一对“同源异流”的疾病：它们均因线粒体功能障碍导致视网膜神经节细胞（RGC）死亡，引发青年期中心视力丧失，但临床进程却截然不同——LHON常急性发作，而ADOA进展缓慢。为何相似的线粒体机制会导向不同的神经退行模式？这一问题长期困扰研究者。更关键的是，在慢性期，患者是否仍存在持续的神经损伤？传统的影像学手段能否捕捉到细微的病理差异？这些疑问推动意大利锡耶纳大学Alessandra Rufa团队在《Brain Communications》发表最新研究，通过多维度数据揭示了两种疾病在慢性期的生物标志物特征与结构损伤差异。

研究团队采用横断面设计，纳入9例ADOA患者、12例LHON患者及40名健康对照，通过光谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）量化视网膜神经纤维层（RNFL）和神经节细胞层（GCL）厚度，并采用超灵敏单分子阵列（Simoa）技术检测血清神经丝轻链（sNfL）、胶质纤维酸性蛋白（sGFAP）及生长分化因子-15（sGDF-15）水平。关键实验技术包括：基于ETDRS网格的OCT自动分层分析、Sanger测序进行OPA1及线粒体DNA变异验证、年龄与体重指数校正的协方差分析以控制混杂因素。

OCT特征：区域特异性损伤模式

研究显示，LHON患者的GCL厚度普遍低于ADOA，尤其在颞侧象限（负责中心视觉的乳头黄斑束区域）变薄最显著。相反，ADOA患者鼻侧RNFL（对应颞侧视野的神经纤维）厚度显著低于LHON（p=0.00085676），提示ADOA的神经退行更广泛，累及大直径轴突。这一发现印证了临床观察：ADOA的视野缺损更弥散，而LHON的损伤相对局限。

血清生物标志物：神经轴索损伤与胶质激活的镜像

sNfL水平在ADOA（中位数31.4 pg/mL）和LHON（27.3 pg/mL）患者中均显著高于健康对照（6.71 pg/mL），且与颞侧GCL厚度呈负相关（R=-0.48, p=0.04），表明sNfL可敏感反映RGC体部与轴索的累积损伤。更引人注目的是sGFAP的升高：ADOA患者sGFAP中位数达77.3 pg/mL，显著高于对照组，而LHON患者（72.8 pg/mL）虽未达统计学差异，但趋势一致。这一结果提示视神经头（ONH）星形胶质细胞可能通过调控线粒体清除（如转线粒体自噬）、能量底物供应或氧化应激反应，参与疾病进程。尤其ADOA中更显著的sGFAP升高，暗示胶质细胞激活可能与其缓慢进展的病理特点相关。相比之下，sGDF-15在三组间无显著差异，提示其在线粒体视神经病变慢性期的提示价值有限。

讨论与意义：胶质细胞或为干预新靶点

本研究首次在慢性期LHON与ADOA患者中同步验证sNfL与sGFAP的升高，并关联到特异性OCT结构损伤。作者提出，ONH星形胶质细胞因高氧化磷酸化代谢特性及广谱gap连接网络，可能在病理状态下成为“双刃剑”：一方面通过糖原动员支持受损轴突，另一方面可能加速氧化应激损伤的传播。这一机制或部分解释LHON急性期双侧视神经快速受累的现象，甚至为基因治疗中单眼注射却引发对侧改善的临床结果（如RESCUE试验）提供新视角。此外，ADOA中更显著的鼻侧RNFL损伤与sGFAP升高，提示其神经退行可能涉及不同于LHON的胶质-轴突交互机制。

该研究的局限在于样本量较小且缺乏急性期患者数据，但为未来探索生物标志物在疾病监测、治疗反应评估中的应用奠定基础。尤其对于已有获批疗法（如Idebenon）的LHON，sNfL与sGFAP或能成为预测病程的“液体活检”指标。综上，这项研究不仅深化了对线粒体视神经病变异质性的理解，更将目光延伸至神经胶质细胞这一传统研究中的“暗物质”，为开发靶向胶质-神经元互作的干预策略提供新思路。