阿吉瓦枣提取物通过抗氧化和抗炎机制在慢性温和应激模型中展现神经保护及抗抑郁潜力

《Scientific Reports》：Potential neuroprotective and antidepressant effects of Ajwa date extract in an animal model of chronic mild stress

本研究针对传统抗抑郁药物疗效有限且副作用明显的问题，探索了阿吉瓦枣种子粉末提取物(ADSP)和果肉提取物(AFP)在慢性温和应激(CMS)小鼠模型中的抗抑郁和神经保护作用。结果表明，两种提取物均能显著改善抑郁样行为(降低TST不动时间，提高SPT蔗糖偏好)，降低氧化应激指标(血浆亚硝酸盐、MDA)和HPA轴活性(皮质酮)，提升抗氧化酶活性(CAT、SOD、GSH、GPx)，并调节神经炎症(降低TNF-α、IFN-γ、IL-6、CRP，升高IL-10、TGF-β1)。其中AFP效果更优。该研究为开发基于天然食物的抑郁症替代疗法提供了重要依据。

　　

抑郁症是一种常见的精神疾病，以持续情绪低落、兴趣减退、价值感丧失和认知功能受损为特征。它与慢性压力密切相关，慢性能通过扰乱神经递质平衡、加剧氧化应激和诱发脑内神经炎症来推动疾病进程。当前主流的抗抑郁药物，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，旨在纠正神经递质失衡，但约有三分之一的患者对这些药物反应不佳，且其他患者可能经历显著的副作用。这一现状促使科研人员将目光转向具有神经保护和抗抑郁潜力的植物基化合物。

在众多被研究的植物中，海枣（Phoenix dactylifera），特别是沙特阿拉伯特有的阿吉瓦（Ajwa）品种，受到了特别关注。阿吉瓦枣以其丰富的营养和生物活性成分（如多酚、黄酮类化合物）而闻名，这些成分赋予其抗炎、抗氧化和神经保护的特性。传统上，枣果肉被广泛食用，而枣籽常被作为废弃物丢弃。然而，近年研究发现，枣籽同样含有丰富的生物活性物质。尽管已有研究分别探讨了阿吉瓦枣果肉和枣籽提取物的健康益处，但尚缺乏对两者在抗抑郁和神经保护效果上的直接比较。

为此，研究人员在《Scientific Reports》上发表了一项研究，旨在头对头评估阿吉瓦枣种子粉末提取物(ADSP)和果肉提取物(AFP)在慢性温和应激(CMS)小鼠模型中的抗抑郁和神经保护作用，并比较其疗效和潜在机制。

本研究采用的主要技术方法包括：使用慢性温和应激(CMS)小鼠模型诱导抑郁样行为；通过行为学测试（悬尾实验TST和蔗糖偏好实验SPT）评估抑郁样行为；利用生化分析检测血浆中的应激激素（皮质酮）和氧化应激标志物（亚硝酸盐）；通过分光光度法测量脑组织匀浆中的抗氧化酶（过氧化氢酶CAT、超氧化物歧化酶SOD、还原型谷胱甘肽GSH、谷胱甘肽过氧化物酶GPx）活性和脂质过氧化产物（丙二醛MDA）水平；采用酶联免疫吸附试验(ELISA)定量脑组织中的促炎细胞因子（肿瘤坏死因子-α TNF-α、γ-干扰素IFN-γ、白细胞介素-6 IL-6、C反应蛋白CRP）和抗炎细胞因子（白细胞介素-10 IL-10、转化生长因子-β1 TGF-β1）的含量。

研究结果

locomotor activity

研究人员首先评估了不同处理对小鼠自发活动的影响，以排除治疗本身对运动功能的潜在影响，从而确保后续行为学测试结果的可靠性。结果显示，与对照组相比，低剂量ADSP(ADSP-LD)和低剂量AFP(AFP-LD)均能显著增加小鼠的自发活动量（p<0.01）。高剂量ADSP(ADSP-HD)和高剂量AFP(AFP-HD)的促进作用更为明显。阳性对照药丙咪嗪也显著提高了自发活动量（p<0.001）。这表明所有治疗均未引起镇静作用，且可能具有一定的兴奋效应，但其抗抑郁样行为并非源于单纯的运动增强。

Immobility time

悬尾实验（TST）是评估行为绝望（抑郁核心症状之一）的经典方法。如图3所示，CMS模型对照组的悬尾不动时间长达210秒。给予低剂量ADSP(ADSP-LD)和低剂量AFP(AFP-LD)治疗后，不动时间显著缩短（p<0.01）。高剂量ADSP(ADSP-HD)和高剂量AFP(AFP-HD)的治疗效果更为显著（p<0.001），不动时间大幅减少。阳性药丙咪嗪也表现出强效的抗抑郁样作用（p<0.001）。这些结果清晰地表明，ADSP和AFP，尤其是高剂量组，能有效缓解CMS诱导的行为绝望，具有显著的抗抑郁样活性。

Sucrose preference model

快感缺失是抑郁症的另一核心症状，通过蔗糖偏好实验（SPT）进行评估。如图4所示，在施加CMS之前，所有组别的小鼠对蔗糖水的偏好度基本一致（约50%）。经过21天的CMS后，对照组小鼠的蔗糖偏好度急剧下降至17%，表现出明显的快感缺失。然而，经过ADSP和AFP治疗的小鼠，其蔗糖偏好度得到显著保护或恢复。低剂量ADSP(ADSP-LD)和高剂量ADSP(ADSP-HD)均能有效逆转CMS导致的快感缺失（p<0.01 和 p<0.001）。低剂量和高剂量AFP(AFP-LD 和 AFP-HD)也表现出极强的保护作用（p<0.001），其效果与丙咪嗪相当。这进一步证实了两种提取物对抗抑郁样行为的积极作用。

Plasma nitrite and corticosterone

慢性压力会激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，导致皮质酮（啮齿类动物中对应的皮质醇）水平升高，并加剧氧化应激。如图5所示，CMS对照组小鼠的血浆亚硝酸盐（反映一氧化氮和氧化硝化应激水平）和皮质酮浓度均处于高水平。所有治疗组，包括ADSP（高、低剂量）、AFP（高、低剂量）和丙咪嗪，均能显著降低血浆亚硝酸盐水平（p<0.001）。同样，这些治疗也显著降低了血浆皮质酮浓度，其中高剂量AFP(AFP-HD)和丙咪嗪的效果最为突出（p<0.001）。这表明ADSP和AFP可能通过调节HPA轴活性和减轻氧化应激来发挥抗抑郁作用。

Brain malondialdehyde(MDA) levels

丙二醛（MDA）是脂质过氧化的终产物，是衡量氧化损伤的关键指标。如图6所示，CMS对照组小鼠脑内的MDA水平显著升高。低剂量ADSP(ADSP-LD)和低剂量AFP(AFP-LD)治疗可轻度但显著地降低MDA水平（p<0.05）。高剂量ADSP(ADSP-HD)和高剂量AFP(AFP-HD)则能更大幅度地降低MDA（p<0.001），效果与丙咪嗪相当。这表明ADSP和AFP，特别是高剂量，能有效减轻CMS引起的脑组织脂质过氧化损伤。

Brain antioxidant activities

为了进一步探究抗氧化机制，研究人员检测了脑内关键抗氧化酶的活性。如表4所示，CMS导致对照组小鼠脑内的过氧化氢酶（CAT）、还原型谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性处于相对较低水平。而经过ADSP和AFP治疗后，这些抗氧化酶的活性均得到显著提升。高剂量组（ADSP-HD和AFP-HD）的提升效果尤为明显（p<0.001），且AFP-HD在提升SOD和GPx活性方面表现出优势。这表明两种提取物能增强脑组织的内源性抗氧化防御系统，从而对抗CMS诱导的氧化应激。

Brain pro-inflammatory mediators

神经炎症在抑郁症的发病机制中扮演重要角色。研究人员检测了脑内促炎细胞因子的水平。如表5所示，CMS显著升高了肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、γ-干扰素（IFN-γ）、白细胞介素-6（IL-6）和C反应蛋白（CRP）的水平。ADSP和AFP治疗能剂量依赖性地降低这些促炎因子的水平。其中，高剂量AFP(AFP-HD)在降低TNF-α、IL-6和CRP方面效果最为显著（p<0.001），甚至优于阳性药丙咪嗪在某些指标上的表现。这表明两种提取物，尤其是AFP，具有强大的抗神经炎症作用。

Brain anti-inflammatory mediators

除了抑制促炎反应，促进抗炎反应也是重要的调节机制。如图7所示，ADSP和AFP治疗还能显著提升脑内抗炎细胞因子白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β1（TGF-β1）的水平。高剂量AFP(AFP-HD)在提升IL-10和TGF-β1方面同样表现出最强的效应（p<0.001）。这种向抗炎状态的转变有助于恢复免疫平衡，促进神经保护。

结论与讨论

本研究通过综合的行为学、生化和炎症指标分析，证实了阿吉瓦枣种子粉末提取物(ADSP)和果肉提取物(AFP)在慢性温和应激(CMS)小鼠模型中均具有显著的抗抑郁样和神经保护作用。其作用机制主要归因于其强大的抗氧化（降低MDA、亚硝酸盐，提升CAT、SOD、GSH、GPx）和抗炎（降低TNF-α、IFN-γ、IL-6、CRP，提升IL-10、TGF-β1）特性，以及对HPA轴（降低皮质酮）的调节。比较分析发现，阿吉瓦枣果肉提取物(AFP)在减轻炎症、改善行为学结局方面总体效果优于种子提取物(ADSP)，这可能与其更高的多酚和黄酮类化合物含量有关。

该研究的发现具有重要意义。首先，它直接比较了阿吉瓦枣不同部位提取物的功效，为充分利用枣资源（尤其是常被废弃的枣籽）提供了科学依据。其次，研究结果强有力地支持了将阿吉瓦枣，特别是其果肉，作为一种具有潜力的功能性食品或天然药物补充剂，用于辅助管理压力相关情绪障碍和神经炎症。这为开发副作用更小、作用机制多样的新型抗抑郁策略开辟了道路。当然，未来研究需要进一步阐明其精确的分子作用靶点（如NF-κB、Nrf2等信号通路），进行长期安全性评估，并最终在临床人群中验证其疗效。