腹侧苍白球传出通路经丘脑背内侧与外侧缰核调控默认模式网络的机制研究

《iScience》：Ventral pallidum efferent pathways via mediodorsal thalamus and lateral habenula mediate default mode network regulation

本研究聚焦于认知过程中内部与外部注意力转换的神经机制，探讨了腹侧苍白球（VP）通过外侧缰核（LHb）和丘脑背内侧核（MD）通路调控默认模式网络（DMN）的作用。研究人员通过光遗传学沉默技术发现，抑制VP→LHb通路在任务学习早期提升行为表现，而抑制VP→MD通路在晚期阶段增强认知灵活性；VP胆碱能神经元则全程参与调控。该研究揭示了VP不同传出通路在DMN状态启动与维持中的分工，为理解注意力障碍及相关精神疾病提供了新靶点。

　　

当我们沉浸于“神游天外”的放空状态，或是机械地完成刷牙、走路等习惯动作时，大脑内部一个名为“默认模式网络”（Default Mode Network, DMN）的大型神经网络正在悄然活跃。相反，当我们需要集中精力处理一道数学题或辨别一个微弱的声音时，这个网络的活动会被抑制。这种在“内省”与“外察”状态之间的灵活切换，是高级认知功能的基础。然而，在某些神经精神疾病（如抑郁症、注意力缺陷障碍）中，这种切换机制可能失灵，导致个体难以从内部思绪中抽离，从而影响正常生活。因此，揭示DMN调控的神经环路机制，已成为神经科学领域的重要前沿。

此前研究已发现，大脑基底前脑的腹侧苍白球（Ventral Pallidum, VP）是DMN的一个关键皮层下节点。当VP被激活时，动物更难从一种自动化的行为（如机械性地按压杠杆获取食物）切换到需要注意力参与的新任务中。这提示VP可能像一個“DMN开关”，但其具体通过哪些下游通路发挥作用，以及不同通路是否在DMN调控的不同阶段各司其职，仍不清楚。

为了解决这一问题，来自瑞士弗里堡大学的研究团队在《iScience》上发表了他们的最新研究。他们综合利用了光遗传学神经环路操控、在体多通道电生理记录和行为学分析等技术。具体而言，他们在大鼠VP区注射病毒，特异性表达光敏感蛋白，从而能够通过光照精确地激活或抑制VP本身，或其投射到外侧缰核（Lateral Habenula, LHb）和丘脑背内侧核（Mediodorsal Thalamus, MD）的神经纤维。同时，他们在动物执行行为任务时，记录多个脑区的局部场电位和神经元放电活动，以关联神经活动与行为变化。

功能性验证VP的AAV-hSynapsin-ChR2病毒注射

研究人员首先验证了病毒工具的有效性。他们在VP区注射携带光敏感通道蛋白ChR2的病毒，并通过植入的光电极进行记录。他们发现，特定频率（如40 Hz）的光脉冲刺激能有效驱动VP神经元的放电，并且这些神经元的放电活动与光刺激周期高度同步（相位锁定），证明VP神经元能被成功转染并可靠激活。

腹侧苍白球激活驱动外侧缰核

随后，研究团队将记录电极移至LHb。他们发现，光遗传学激活VP后，LHb中的神经元表现出复杂的反应：一部分被直接兴奋，另一部分则先被抑制后出现反弹式兴奋。这种双向调控与VP向LHb同时发送谷氨酸能（兴奋性）和GABA能（抑制性）输入的解剖学证据一致。特别重要的是，在40 Hz的Gamma频率刺激下，VP的放电活动与LHb的局部场电位振荡显示出显著的协同性（ spike-field coherence），表明VP能有效驱动LHb的神经网络活动，而Gamma振荡正是DMN状态的标志之一。

激活外侧缰核/丘脑背内侧核和内侧前额叶皮层靶点

为了直接证明VP通过LHb和MD影响DMN，研究人员刺激了VP投射到LHb和MD的轴突末梢，同时记录这两个皮层下结构以及内侧前额叶皮层（mPFC，包括前扣带回ACC和前边缘皮层PrL）的神经元活动。结果发现，刺激LHb或MD区的VP纤维末梢，不仅能局部调制LHb和MD的活动，还能显著激活mPFC的神经元。这种激活效应具有位置特异性，只有当光刺激位于LHb或MD区域内时才出现。这有力地证明，VP→LHb和VP→MD这两条通路是VP影响皮层DMN核心区域（如mPFC）的重要中继站。

通路特异性抑制对行为的影响

最关键的部分在于行为学实验。研究人员训练大鼠学会一种自动化行为——在可变间隔（VI30s）强化程序下按压杠杆。随后，引入一个需要外部注意力的听觉辨别任务：在播放特定音乐（S+）时，按压杠杆继续有奖；播放另一音乐（S-）时，则无奖励。大鼠需要从“自动驾驶”的杠杆按压状态，切换到根据声音线索决定是否按压的“注意力”状态。

在此任务过程中，研究人员分别抑制了三条VP传出通路：VP→LHb、VP→MD以及VP内的胆碱能神经元。结果显示，这三条通路的抑制均改善了任务表现（提高了辨别正确率），但时机截然不同：抑制VP→LHb通路，仅在任务学习的早期阶段产生优势，帮助动物更快地脱离自动化状态；抑制VP→MD通路，则在学习的晚期阶段效果显著，有助于动物在已部分掌握任务后，更好地维持注意力状态，防止退回“自动驾驶”模式；而抑制VP胆碱能神经元，在早期和晚期均能改善表现，显示出更广泛的调控作用。

自动化杠杆按压与默认模式网络激活相关

电生理记录为行为结果提供了神经活动证据。研究人员发现，在动物进行自动化杠杆按压（高DMN状态）时，VP、MD和mPFC脑区的Gamma波段（40-60 Hz）活动显著高于按压间歇期（低DMN状态）。而在作为对照的听觉皮层（AC）中，则未观察到这种差异。进一步，在听觉辨别任务中，当动物处于无奖励的S-试次（需要抑制自动化按压，DMN活动应较低）时，VP和mPFC的Gamma功率也显著低于有奖励的S+试次（可继续自动化按压，DMN活动较高）。这直接将行为状态与DMN相关脑区的特定神经振荡模式联系起来。

研究结论与意义

本研究系统地阐明了腹侧苍白球调控默认模式网络的不同神经机制。其核心结论在于：VP并非通过一个单一的“总开关”来调控DMN，而是通过不同的下游通路，在DMN的“启动”与“维持”两个阶段扮演着分工协作的角色。VP→LHb通路主要负责在认知状态转换的初期“触发”DMN状态，而VP→MD通路则更多地参与在任务过程中“维持”DMN状态的稳定性。VP的胆碱能神经调制则作为一个更广泛的系统，对这两个阶段均有影响。

这项研究的意义重大。首先，它深化了我们对大脑如何在“内省”与“外察”之间动态切换这一基本认知过程的理解，将研究视角从皮层网络引向了关键的皮层下枢纽。其次，研究揭示的特定通路（VP→LHb, VP→MD）和神经调制系统（胆碱能）为理解相关精神疾病的病理机制提供了新的线索。例如，在抑郁症中观察到的DMN过度活跃和认知灵活性下降，可能与LHb或MD通路的功能异常有关。最后，该研究展示的多层次研究方法（从环路操控到行为与电生理记录）为未来探索复杂脑功能提供了范本。尽管存在如未能同时记录所有DMN节点等局限性，但这项研究无疑为揭开大脑状态切换的神秘面纱迈出了关键一步，为未来开发针对注意力及情绪障碍的新型干预策略奠定了坚实的理论基础。