裸盖菇素与艾司西酞普兰治疗抑郁症的负性情感偏差：一项随机试验的二次分析

《Translational Psychiatry》：Negative affective bias in depression following treatment with psilocybin or escitalopram – a secondary analysis from a randomized trial

本刊推荐：为阐明新型抗抑郁药物作用机制，研究人员开展裸盖菇素(psilocybin)与艾司西酞普兰(escitalopram)对抑郁症患者情感认知影响的对照研究。通过面部表情识别任务(FERT)发现，两种治疗均能显著改善负性情感偏差，且情感偏差变化与艾司西酞普兰组远期疗效相关。该研究为5-HT2A受体激动剂的抗抑郁机制提供了实验医学证据。

　　

在抑郁症治疗领域，传统抗抑郁药物如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）虽然广泛应用，但仍面临疗效有限、副作用明显和起效缓慢三大难题。据统计，约三分之一患者对现有药物治疗反应不佳，且通常需要连续用药数周才能显现临床效果。这种治疗困境促使科研人员不断探索作用机制更新颖、起效更快速的抗抑郁策略。近年来，经典致幻剂裸盖菇素（psilocybin）——即神奇蘑菇中的活性成分——因其在临床试验中展现出的快速抗抑郁潜力而备受关注。

与主要通过阻断5-羟色胺转运体发挥作用的SSRIs不同，裸盖菇素的主要作用机制是通过激动5-羟色胺2A（5-HT_2A）受体来产生效应，这条通路被认为与SSRIs的作用机制存在显著差异。前期临床试验显示，单次或少数几次裸盖菇素给药就能在数天内显著改善抑郁症状，且效果可持续数周甚至数月。然而，这种快速抗抑郁效果背后的神经心理学机制仍不明确。根据贝克认知模型和认知神经心理学模型，抑郁症的发生与维持与负性情感偏差密切相关——即患者倾向于以更消极的方式处理情感信息，如将中性或积极的面部表情误解为消极情绪。而成功的抗抑郁治疗，无论其具体药理机制如何，都可能通过早期纠正这种负性偏差来发挥作用。

为探究裸盖菇素与传统抗抑郁药是否通过共同的情感认知机制发挥作用，由Marieke A.G. Martens领衔的研究团队在《Translational Psychiatry》上发表了最新研究成果。该研究作为Carhart-Harris等人2021年开展的随机对照试验的二次分析，首次系统比较了裸盖菇素与常用SSRI药物艾司西酞普兰（escitalopram）对抑郁症患者情感处理偏差的影响。

研究团队采用了一项精心设计的实验医学范式，主要技术方法包括：1）采用双盲随机对照试验设计，纳入59名长期中度至重度抑郁症患者；2）使用面部表情识别任务（FERT）这一经过充分验证的行为学检测工具，定量评估患者对七种基本情绪（愤怒、厌恶、恐惧、快乐、悲伤、惊讶和中性）的识别准确性、错误分类情况和反应时；3）通过快速抑郁症状量表自评版（QIDS-SR-16）在基线、治疗6周（主要终点）和1个月随访（10周）时评估抑郁严重程度；4）应用意向性治疗分析和符合方案集分析等多种统计方法，确保结果可靠性。

面部表情识别任务表现

研究发现，两种治疗方式在改善情感偏差方面表现出惊人相似性。无论是裸盖菇素组还是艾司西酞普兰组，治疗6周后均出现了负性情感偏差的显著改善。具体表现为：患者对负面情绪面孔（愤怒、厌恶、恐惧、悲伤）的识别准确率显著下降，同时将其他情绪面孔错误归类为负面的次数也明显减少。在反应速度方面，患者对负面和正面情绪的正确识别速度均显著加快，且对正面情绪的加速识别更为明显。信号检测理论分析进一步证实，两组患者在反应偏差（response bias）和目标敏感性（target sensitivity）指标上均显示出负性偏差减少的趋势。值得注意的是，这些行为学改变在两组间无统计学差异，表明裸盖菇素和艾司西酞普兰在纠正情感处理偏差方面产生了可比效应。

情感偏差与临床疗效的关联

研究人员进一步探索了情感偏差变化与临床症状改善之间的时程关系。横断面分析显示，治疗6周时情感偏差的改变与同期抑郁评分变化无显著相关性。然而，纵向分析却揭示了重要差异：在艾司西酞普兰组中，治疗6周时将正面面孔错误归类为负面的减少程度（即负性偏差改善）与1个月随访时抑郁评分的进一步改善呈显著正相关。这一发现符合“环境×偏差”交互模型——情感偏差的早期改变需要通过与环境互动才能转化为持续的情绪改善。相反，裸盖菇素组未发现这种相关性，且两组相关系数存在显著差异。敏感性分析显示，这一结果在符合方案集分析中依然存在，尽管效应量有所减小。

讨论与意义

这项研究首次在行为学层面证明，裸盖菇素与艾司西酞普兰都能在6周治疗期内诱导出更积极（或更少消极）的情感处理偏差。这一发现具有重要意义：首先，它表明尽管两种药物通过不同受体机制（5-HT_2A受体激动 vs. 5-羟色胺转运体抑制）发挥作用，却可能共享部分认知神经心理学通路。其次，研究结果为裸盖菇素的抗抑郁功效提供了实验医学证据，增强了其疗效的可信度，因为情感认知指标相比主观症状报告更不易受安慰剂效应影响。

然而，两种治疗在情感偏差与远期疗效关联方面的差异提示可能存在不同的作用机制。艾司西酞普兰组表现出的“偏差-疗效”关联模式与传统认知神经心理学模型预测一致，即情感偏差改善需要时间与环境互动才能转化为情绪改善。而裸盖菇素组缺乏这种关联，可能暗示其通过更直接的机制（如快速诱导神经可塑性变化或增强认知灵活性）产生抗抑郁效果，这些机制可能绕过传统的“偏差-环境互动”路径。

研究也存在若干局限：缺乏真正安慰剂对照组使结果解释需谨慎；样本量可能不足以检测组间微小差异；实践效应可能部分掩盖情绪特异性效应。未来研究应纳入主动安慰剂控制盲法，并在更早时间点评估情感偏差变化，以阐明两种治疗的时序性作用机制。

总之，这项研究通过精细的行为学测量揭示，裸盖菇素和艾司西酞普兰都能纠正抑郁症患者的负性情感偏差，为理解不同抗抑郁策略的共同作用机制提供了新视角。同时，情感偏差变化与远期疗效关联的差异提示，裸盖菇素可能通过独特途径发挥快速抗抑郁作用，这一发现为开发起效更快、作用机制更多样的抗抑郁疗法指明了方向。