不可预测应激通过调控海马糖皮质激素与去甲肾上腺素受体增强大鼠知觉学习

《Translational Psychiatry》：Unpredictable stress boosts perceptual learning and alters glucocorticoid and norepinephrine receptors in rats’ dorsal hippocampus

为解决慢性应激对认知功能影响机制不清的问题，研究人员开展了关于慢性不可预测应激（CUS）对大鼠焦虑样行为及情境性厌恶记忆消退影响的研究。研究发现，14天CUS在诱发焦虑样行为的同时，意外增强了记忆消退能力，该效应与背侧海马（dHP）糖皮质激素受体（GR）表达上调和谷氨酸能信号通路改变密切相关。此研究揭示了应激反应的双向调节作用，为理解应激相关精神疾病的神经机制提供了新视角。

　　

在当代社会，精神障碍已成为全球范围内致残的主要原因，其中长期持续的高压生活状态是重要的诱发因素。应激在进化过程中扮演着双重角色：一方面它能调节厌恶记忆的获取、提取和消退机制，帮助生物体应对未来挑战；另一方面，当应激反应失控时，则可能导致焦虑、抑郁等适应不良的后果。这种看似矛盾的现象背后，隐藏着复杂的神经内分泌调节机制，特别是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的激活及其终产物糖皮质激素（GC）的释放，成为理解应激与认知功能关系的关键。

传统研究多聚焦于慢性应激的负面影响，但其潜在的积极效应——即所谓"毒物兴奋效应"（hormesis）——却少有探讨。具体到记忆处理过程，背侧海马（dHP）作为情境信息差异化处理的关键脑区，如何通过糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR）的信号转导，以及谷氨酸能和去甲肾上腺素能系统的协同作用，来调节应激诱导的行为适应，这些机制尚不明确。正是基于这些科学问题，由Kairo A. Albernaz-Mariano和Carolina D. Munhoz领导的研究团队在《Translational Psychiatry》上发表了他们的最新研究成果。

研究人员主要采用了慢性不可预测应激（CUS）动物模型、行为学测试（包括高架十字迷宫和情境性厌恶条件化与消退范式）、蛋白免疫印迹（Western blot）技术以及放射免疫分析法测定皮质酮（CORT）浓度等关键技术方法。实验选用60日龄雄性SPF级Wistar大鼠，所有操作均遵循巴西动物实验伦理委员会规范。

CUS对体重增加和基础CORT浓度的影响

研究结果显示，14天CUS处理显著降低了大鼠的体重增加，且此效应持续至消退测试阶段。在应激结束24小时后（第15天），CUS组大鼠血清基础CORT浓度显著高于应激前基础水平及对照组（CTR），表明CUS诱导了HPA轴的持续激活。然而，在条件化训练（足底电击后30分钟）及消退测试期间，CUS并未引起HPA轴对二次应激挑战的敏感化，两组CORT浓度变化模式相似。

CUS促进焦虑样行为

通过高架十字迷宫（EPM）测试评估焦虑样行为发现，CUS组大鼠开放臂停留时间百分比（%OAT）和进入次数百分比（%OAE）均显著降低，而焦虑指数升高，明确显示焦虑样行为增强。值得注意的是，CUS组的总伸展俯卧姿势（SAP）次数增加，表明其风险评估行为更为频繁，但并未影响运动活性。分钟级分析进一步揭示，CUS大鼠在测试初期表现出较高的探索活性，但随后迅速转为回避策略，提示其决策模式更倾向于保守。

CUS增强记忆提取反应性但不影响消退记忆

在情境性厌恶记忆范式中，CUS组在记忆提取测试期间僵直行为（freezing）百分比显著高于CTR组，表明其对情境性厌恶刺激的反应性增强。然而，这种高反应性并未损害记忆消退过程。从第三次消退训练开始，CUS组的消退增益比（extinction gain ratio）迅速恢复，至消退测试日（第6天）已达到与CTR组相当的水平。在非配对情境中，CUS组虽也表现出较高的僵直行为，但并未出现记忆泛化，证实其行为改变具有情境特异性。

CUS行为效应伴随GC信号及兴奋性通路调控的改变

分子水平上，Western blot分析显示，在记忆提取测试时，CUS组背侧海马（dHP）中MR核转位、核GR及胞质GR表达均增加，而P-糖蛋白（P-glycoprotein）表达下降，提示细胞内GC可用性升高。至消退测试时，胞质GR表达持续上调，而谷氨酸受体GluA1R及其磷酸化形式（Ser⁸⁴⁵）以及β₂-肾上腺素能受体表达均下降，同时累积性神经元活化标志FosB增加。这些变化表明CUS通过调节dHP的GC信号及兴奋性神经传递，参与了行为适应的分子重塑。

研究结论与讨论部分强调，14天CUS诱发了一种复杂的适应状态：一方面通过提高基础警觉性导致焦虑样行为增强和记忆提取期间的高反应性；另一方面却通过调动背侧海马（dHP）的补偿机制——包括GR信号上调、谷氨酸能及去甲肾上腺素能系统的适应性改变——促进了对厌恶记忆的高效消退。这种"应激增益"效应（hormetic effect）揭示了个体在应对反复应激时可能发展出更优的决策策略，而非简单的功能损害。该研究不仅深化了对慢性应激神经生物学的理解，也为开发针对应激相关疾病的新干预策略提供了重要理论基础，特别是揭示了dHP在应激诱导的行为可塑性中的核心作用。未来研究需纳入雌性动物以探讨性别差异，并进一步解析GC与单胺类递质系统在记忆环路中的交互作用机制。