经导管腹腔干与肝动脉去神经术治疗2型糖尿病：一项多中心开放标签单臂研究的安全性与有效性分析

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Catheter-based endovascular celiac and hepatic denervation for type 2 diabetes: a multicenter, open-label, single-arm study

本研究针对药物控制不佳的2型糖尿病（T2D）患者，开展了经导管腹腔干和肝动脉去神经术（EDN）的多中心临床研究。结果显示，EDN可安全实现糖化血红蛋白（HbA1c）显著降低（6个月下降1.0%），时间范围内（TIR）血糖改善，并伴随血压下降。该研究为交感神经调控作为T2D治疗新策略提供了临床证据。

　　

在全球范围内，2型糖尿病（T2D）的患病率正以前所未有的速度增长，预计到2050年将影响超过13亿人。这一严峻形势凸显了T2D对全球公共卫生造成的巨大负担。尽管近年来药物治疗取得了显著进展，例如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂等新型降糖药的出现，但仍有相当比例的患者无法实现理想的血糖控制。治疗失败往往归因于疾病的渐进性、医生治疗惰性以及患者对复杂用药方案依从性差等多重因素。因此，开发一种不依赖于患者每日依从性、能够提供持久血糖控制的新疗法，成为当前糖尿病管理领域的迫切需求。

交感神经过度活跃被认为是T2D的关键病理生理改变之一。它通过促进肝脏糖异生和抑制胰岛素分泌，直接导致高血糖。此外，交感神经的过度激活还会加剧心血管、肾脏和炎症等并发症。以往的研究曾探索肾动脉去神经术（RDN）治疗T2D的可能性，但临床证据并未支持其对血糖控制的有效性，这表明肾交感神经可能并非代谢调节的最相关靶点。研究人员因此将目光转向了直接调控肝脏葡萄糖输出和胰岛功能的交感神经通路，即分布于腹腔干和肝动脉的交感神经。

基于此，由东南大学中大医院滕皋军教授、中国科学技术大学附属第一医院翁建平教授等领衔的研究团队，在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了一项开创性研究。他们设计了一项多中心、开放标签、单臂临床试验，旨在评估一种新型介入疗法——经导管腹腔干和肝动脉去神经术（EDN）——对于药物控制不佳的T2D患者的安全性和有效性。这项研究为通过神经调制策略治疗T2D提供了新的思路和重要的临床证据。

研究人员开展此项研究主要应用了以下几项关键技术方法：首先，研究采用了多中心临床研究设计，在中国三家医疗中心共招募了37名符合条件的T2D患者，最终30名接受了EDN手术。其次，核心干预技术为经导管射频消融术，使用特定的消融导管系统（Netrod），通过股动脉入路，对腹腔干动脉和肝动脉进行精确的射频能量释放，以破坏支配肝脏和胰腺的交感神经。此外，研究运用了全面的疗效评估体系，包括糖化血红蛋白（HbA_1c）检测、连续血糖监测（CGM）获取时间范围内（TIR）等指标、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、心率变异性（HRV）分析以及计算机断层扫描血管成像（CTA）用于安全性评估，从而系统性地评估了EDN对血糖、血压、血脂及肝脏功能等多方面的影响。

基线特征

研究共筛查了49名患者，最终有30名患者接受了EDN治疗。这些患者的平均年龄为51岁，平均糖尿病病程为7年，基线平均HbA_1c高达9.0%，空腹血糖为8.5 mmol/L，符合血糖控制不佳的定义。所有患者均在使用包括二甲双胍在内的至少两种降糖药物，且多数合并存在高血压、高脂血症或代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）等共病，代表了典型的难治性T2D人群特征。

安全性结果

安全性分析显示，EDN手术中位操作时间仅为27分钟，平均进行24.6次消融。术后30天内未发生与器械或手术相关的严重不良事件（MAE）。共有11名患者（37%）报告了不良事件，最常见的是轻度至中度的胃肠道症状（如恶心、腹痛等，占30%），均未导致严重临床后果。一例术中动脉痉挛和一例轻微皮肤过敏均得到缓解。6个月时的CT血管造影未发现动脉狭窄或其他异常。这表明EDN作为一种介入操作具有较好的可行性和短期安全性。

有效性结果

疗效分析是本研究的核心。作为主要终点之一，EDN术后6个月时，患者的HbA_1c较基线显著降低了1.0%。并且，这种降糖效果在术后1个月即已显现（降低1.0%），在3个月时达到最大降幅（1.2%），并可持续至术后12个月（降低0.9%）。70%的随访患者在6个月时HbA_1c降低达到或超过0.3%（应答者标准）。相比之下，未接受手术的对照组患者1年时HbA_1c无明显变化。

连续血糖监测数据进一步证实了EDN的益处。时间范围内（TIR, 3.9-10.0 mmol/L）在术后各时间点均有显著提升（1个月时增加15.4%），而高血糖时间（TAR）相应减少。此外，时间严格范围内（TITR, 3.9-7.8 mmol/L）也得到改善，提示对餐后血糖有积极作用。虽然空腹血糖和OGTT结果未显示一致性的显著改善，但CGM显示的平均夜间血糖（反映空腹状态）显著下降。

研究还观察到EDN带来的其他代谢获益。舒张压（DBP）在随访期间出现统计学意义上的显著下降。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平显著升高。在基线丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的患者中，多数在术后ALT水平恢复正常或改善，提示EDN可能对肝脏功能有积极影响。

值得注意的是，在整个随访期间，患者的降糖药物方案基本保持稳定，但即使在部分减少用药的患者中，血糖控制效果依然得以维持，提示EDN或可成为实现药物减量的潜在手段。

为了探究作用机制，研究人员检测了系统性交感神经活性指标。血浆去甲肾上腺素（NE）水平和心率变异性（HRV）在术后均未发生显著变化，表明EDN可能主要作用于腹腔局部交感神经，而非引起全身性的交感神经张力改变。

讨论与结论

本研究首次在人体中系统评估了靶向腹腔干和肝动脉的EDN技术治疗T2D的可行性和初步效果。结果表明，这一介入操作安全性良好，并能带来具有临床意义的、持续的血糖改善，同时伴随血压下降和HDL-C升高等额外益处。EDN起效迅速（1个月内），效果持久（至少12个月），并且可能允许部分患者减少降糖药物使用，为解决患者用药依从性难题提供了新思路。

本研究的主要意义在于为T2D的治疗开辟了“神经调制”这一全新方向。它直接针对交感神经过度活跃这一核心病理环节，理论上可提供一种不依赖于每日用药的持久治疗选择。研究结果支持了靶向肝脏和胰腺交感神经相较于肾交感神经在调节血糖方面可能更具特异性和有效性的假说。

当然，本研究作为探索性试验，也存在一些局限性，如单臂设计、样本量相对较小、缺乏使用GLP-1受体激动剂的患者群体等。无法完全排除安慰剂效应和均值回归对结果的影响。对于EDN的作用机制，如对胰岛素分泌、肝脏脂肪含量的直接影响等，仍需更深入的探索。此外，神经再生的可能性及其对疗效长期持久性的影响也需要更长时间的随访来验证。

综上所述，这项研究为利用导管介入技术调控交感神经以治疗T2D的概念提供了有力的初步临床证据。其良好的安全性和令人鼓舞的疗效为后续开展大规模随机对照试验奠定了坚实基础，有望推动神经调制疗法成为T2D综合管理的新支柱。