青少年大麻使用的独立大脑皮层特征：性别调节的风险与后果标志物

《Neuropsychopharmacology》：Independent brain cortical signatures of risk for adolescent cannabis use and consequences of such use are moderated by sex

本研究针对青少年大麻使用与大脑结构变化的因果关系难题，通过多水平纵向建模将大麻使用分解为个体间（易感性）和个体内（时变）成分。研究发现，个体内大麻使用增加与全脑皮层厚度降低相关，尤其在男性中显著（每周增加一次使用对应厚度减少0.005 mm，相当于年变薄率的17.9%），且该效应与CNR1基因表达空间分布显著相关（全样本rho=-0.33，男性rho=-0.5）。男性在接触大麻前即存在与使用倾向相关的稳定皮层厚度特征。研究强调了区分物质使用风险因素与后果的神经标志物的重要性。

　　

在北美，大麻是青少年最常使用的娱乐性药物之一，约25-29%的17岁青少年报告过去一年内使用过大麻。尽管大量研究将青少年大麻使用与精神疾病风险增加、学业成绩下降以及大脑结构和功能改变联系起来，但一个核心问题始终悬而未决：观察到的与青少年大麻使用相关的大脑结构变异，究竟是预先存在的风险因素，还是大麻使用造成的后果？这个问题之所以难以回答，是因为许多早期研究设计存在局限，例如基线时参与者未接触过大麻、随访次数少，导致难以清晰区分“易感性”和“暴露后果”。

青春期是大脑发育的关键时期，新皮质灰质体积会减少，这主要由皮层变薄所驱动。较低的皮层厚度与青春期和成年期的精神障碍有关。虽然有报告称成年大麻使用者的眶额叶皮层体积较小，但在涉及全脑分析的荟萃分析或青少年使用者中，这些效应并不显著。此前最大规模的纵向研究（n=799）发现，14岁后开始使用大麻与青年期（19岁）更大的年龄校正皮层变薄相关，提供了大麻对皮层成熟影响的初步证据。然而，该研究依赖个体间的比较来推断个体内效应，在区分风险相关过程与特定于大麻暴露的过程方面能力有限。此外，皮层变薄受性激素影响，且青少年大麻使用对大脑指标和心理健康后果（如精神病）的影响可能存在性别差异，但相关研究尤其是针对个体内效应的探讨仍很缺乏。

为了澄清这些疑问，由Jeremy J. Watts、Xavier Navarri和Patricia J. Conrod领导的研究团队在《Neuropsychopharmacology》上发表了一项深入研究。他们利用一个独特的纵向神经影像队列——Neuroventure研究，对136名青少年（74名女性）从12岁到17岁进行了三次神经影像扫描和年度评估，随访率高达90%。研究采用多层次混合模型，将大麻使用分解为“个体间”成分（反映个体在整个研究期间的平均使用水平，代表使用倾向或易感性）和“个体内”成分（反映个体在特定时间点相对于自身平均使用水平的变化，代表随时间波动的暴露量），并控制了年龄、性别和酒精使用的影响。

研究发现，在个体水平上，当参与者的年度大麻使用量超过其自身平均水平时，其皮层厚度会低于模型预测值。在整个样本中，每周使用次数每增加一次，与0.0023毫米的皮层厚度减少相关，相当于年平均变薄率（-0.028毫米/年）的8.2%。这一效应存在显著的性别差异：在男性参与者中，个体内大麻使用增加与皮层厚度降低的关联非常显著，每周增加一次使用对应0.005毫米的厚度减少，相当于年变薄率的17.9%；而在女性参与者中，这种关联则不显著。进一步分析显示，个体内大麻使用效应的大小与大脑区域内CNR1基因（编码大麻素CB1受体）的表达水平呈显著负相关，即在CNR1表达越高的脑区，大麻使用增加导致的皮层变薄效应越强，这一模式在全样本和男性子样本中均得到验证。

在个体间水平，即考察大麻使用倾向时，研究发现男性（而非女性）表现出与更高大麻使用倾向相关的特定区域性皮层厚度特征。尤为重要的是，对基线时未接触过大麻的参与者进行分析发现，男性中这种与使用倾向相关的皮层厚度特征在接触大麻之前就已经存在，且与主要分析中得到的特征高度相似（空间相关性rho=0.94），这强有力地支持了其作为易感性标志物的性质。相比之下，男性和女性的大麻使用倾向相关的皮层厚度特征之间没有显著相关性。

本研究主要应用了以下关键技术方法：基于社区学校的前瞻性队列设计（Neuroventure，n=136，12-17岁，三次评估）；使用3T Siemens MRI扫描仪进行T1加权成像，并通过Freesurfer 6.0.0纵向流程量化皮层厚度；采用纵向ComBat方法校正不同MRI扫描仪升级带来的数据差异；利用多层次混合模型（R语言的lme4包）分离大麻使用的个体间和个体内效应；结合艾伦人脑图谱的CNR1基因表达数据进行空间相关性分析（使用旋转置换检验控制空间自相关）。

Effects of within-person variation in cannabis use on cortical thickness

研究发现，个体内大麻使用的增加与全脑范围内的皮层厚度降低显著相关。在参与者大麻使用量超过其个人平均水平的年份，其皮层厚度低于模型预测值。效应强度与CNR1基因表达呈负相关，表明CB1受体富集区域对大麻暴露更敏感。

Within-person variation in cannabis use: moderating effects of sex

个体内大麻使用对皮层厚度的影响存在显著的性别交互作用。后续分析表明，该效应仅在男性参与者中显著，女性参与者中未观察到显著效应。

Cannabis use propensity (between-person) and cortical thickness

在个体间水平，整个样本的大麻使用倾向与整体皮层厚度无显著关联，但存在显著的区域交互作用，表明易感性与特定脑区的皮层厚度模式相关。

Cannabis use propensity: moderating effects of sex

大麻使用倾向对皮层厚度的影响存在显著的性别差异。男性参与者表现出与使用倾向相关的区域性皮层厚度特征，而女性参与者的特征模式不同，且两者无显著空间相关性。

Sensitivity analysis: cannabis propensity phenotype at baseline

敏感性分析证实，在基线未接触过大麻的男性参与者中，已存在与未来大麻使用倾向相关的区域性皮层厚度特征，且该特征与主要分析中得到的特征高度一致，支持其作为预先存在的风险标志物。

综上所述，这项研究通过精巧的纵向设计和多层次建模，成功区分了与青少年大麻使用相关的两种不同神经特征：一种是存在于男性中的、在接触大麻前就已出现的、区域特异性的皮层厚度特征，它可能代表了一种易感性标志物；另一种是主要由男性表现的、与大麻使用增加同步发生的、全脑性的皮层变薄，这更可能是大麻暴露的后果。研究还发现，后果性的变薄效应在CNR1基因高表达区域更为明显，提示了CB1受体相关的生物学机制。这些发现强调了在青少年物质使用研究中区分风险与后果的重要性，并为理解大麻对发育中大脑的影响提供了更清晰的证据，支持“低风险大麻使用指南”中关于推迟至青春期后使用大麻的建议。未来的研究需要结合更详细的大麻产品类型、剂量、使用方式以及青春期发育阶段的信息，以进一步阐明所观察到的性别差异的机制。