全基因组关联分析揭示早发与晚发抑郁症具有不同的遗传结构

《Nature Genetics》：Genome-wide association analyses identify distinct genetic architectures for early-onset and late-onset depression

本研究针对重度抑郁症（MDD）的临床异质性难题，通过北欧生物样本库和纵向健康登记系统，对早发性抑郁症（eoMDD）和晚发性抑郁症（loMDD）进行了大规模全基因组关联分析（GWAS） meta分析。研究识别出12个eoMDD和2个loMDD相关的基因组位点，发现两者遗传相关性中等（rg=0.58），且与相关表型的遗传相关性存在显著差异。尤为重要的是，eoMDD的多基因风险评分（PRS）能有效预测诊断后10年内的自杀尝试风险（高风险组绝对风险达26%）。该研究为抑郁症的精准精神病学干预提供了重要的遗传学依据。

　　

在精神健康领域，重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）如同一片笼罩全球的阴云，是一种常见且具有高度异质性的复杂疾病。患者群体在症状表现、治疗反应及疾病轨迹上存在巨大差异，这背后很可能隐藏着不同的病因学机制。传统的遗传学研究将MDD视为一个整体，虽然通过大规模全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）已识别出数百个相关遗传位点，但对特定临床亚型的遗传基础理解仍十分有限，制约了更具针对性的治疗和预防策略的发展。

面对这一挑战，研究人员将目光投向了发病年龄（Age at Onset, AAO）这一关键临床特征。临床观察发现，早发（通常指≤25岁）和晚发（通常指≥50岁）的抑郁症患者在临床表现、共病情况及预后上存在系统性差异。例如，早发性抑郁症（eoMDD）常伴有更严重的后果，如精神病性症状、自杀行为以及与其他精神障碍和躯体疾病的共病；而晚发性抑郁症（loMDD）则更多表现为认知功能下降和心血管疾病风险增加。然而，此前基于发病年龄的分层研究因样本量小、回忆偏倚以及不同样本间AAO定义不一致等方***挑战而进展缓慢。

为了克服这些障碍，一项发表在《Nature Genetics》上的研究巧妙地利用了北欧国家（丹麦、爱沙尼亚、芬兰、挪威、瑞典）丰富的生物样本库资源和统一的纵向健康登记系统，开展了一项大规模研究。研究者将首次专科诊断年龄作为发病年龄的代理指标（两者遗传相关性r_g高达0.95），严格定义了eoMDD（首次诊断年龄≤25岁，n=46,708）和loMDD（首次诊断年龄≥50岁，n=37,168）亚型，并进行了针对性的GWAS meta分析。

这项研究主要运用了几项关键技术：首先，利用覆盖北欧五国的多个大型生物样本库（如iPSYCH, FinnGen, EstBB等）的基因分型和电子医疗记录数据，构建了大规模病例对照样本。其次，采用标准化流程（通过软件容器实现）在各队列中进行GWAS分析，随后进行固定效应meta分析。此外，研究还应用了连锁不平衡评分回归（LD Score Regression, LDSC）估计遗传力（h_SNP²）和遗传相关性（r_g），使用基因组结构方程模型（Genomic Structural Equation Modeling, Genomic SEM）区分亚型特异性遗传效应，并利用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）探索潜在的因果关系。最后，通过多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）分析和表型全关联研究（PheWAS）评估了遗传风险与临床结局的关联。

研究结果

1. 识别出亚型特异性遗传位点

研究团队成功识别出12个与eoMDD相关的全基因组显著位点，以及2个与loMDD相关的位点。

在eoMDD分析中发现的17个显著基因中，BPTF、PAX5、SDK1和SORCS3等基因与神经发育或突触信号传导有关。而对于loMDD，识别出的4个显著基因中，BSN与突触神经递质活动相关。这些发现提示eoMDD和loMDD可能存在部分不同的遗传基础。

2. eoMDD显示出独特的神经发育遗传特征

通过整合表观基因组数据，研究人员发现eoMDD的遗传信号在胎儿脑组织中显著富集，而在成人脑中未检测到富集。

这一发现表明早期大脑发育过程在eoMDD的风险中扮演着重要角色。相反，对于loMDD，仅在一个男性胎儿组织表观遗传标记中检测到富集。

3. eoMDD具有更高的遗传力和不同的遗传架构

基于单核苷酸多态性（SNP）的遗传力（h_SNP²）估计显示，在不同人群患病率下，eoMDD的遗传力均高于loMDD。

假设eoMDD和loMDD的人群患病率分别为6.2%和3.2%，eoMDD的h_SNP²为11.2%（95% CI: 9.9-12.5%），几乎是loMDD（6.0%, 95% CI: 4.3-6.3%）的两倍。进一步分析（SBayesS）估计eoMDD的多基因性（即具有非零效应的SNP比例）为4%，低于所有MDD病例的GWAS结果（7%），提示较少的因果变异支撑eoMDD。

4. eoMDD与loMDD和其他表型存在差异性的遗传重叠

两种MDD亚型之间存在中等程度的遗传相关性（r_g = 0.58, s.e. = 0.04），但它们与其他表型的遗传相关性存在显著差异。

eoMDD与自杀尝试（Suicide Attempt）的遗传相关性最高（r_g = 0.89, s.e. = 0.05），是loMDD与自杀尝试遗传相关性（r_g = 0.42, s.e. = 0.05）的两倍多。在创伤后应激障碍（PTSD）、童年虐待、注意缺陷/多动障碍（ADHD）、自闭症谱系障碍（ASD）和精神分裂症等表型上，也发现了显著差异。使用基因组SEM控制另一亚型的遗传影响后，发现eoMDD与许多精神健康表型的独特遗传关联更强，而loMDD与这些表型的关联很大程度上是由其与eoMDD的共享遗传因素驱动的。

5. 孟德尔随机化提示潜在的因果关系

MR分析进一步支持了eoMDD对自杀尝试有显著的因果效应（β = 0.61, s.e. = 0.057），其效应大小显著大于loMDD（β = 0.28, s.e. = 0.052）。

同时，较低的教育程度是loMDD的推定因果风险因素，而eoMDD对较低教育 attainment 也有推定因果效应。两种亚型均对心血管疾病（CVD）有较小的推定因果效应。

6. eoMDD多基因风险评分具有更强的临床预测价值

PRS分析显示，与loMDD PRS相比，eoMDD PRS对所有感兴趣的临床结局（如早发和终生MDD风险、住院、转为双相情感障碍或精神分裂症）的表型方差解释比例更高。

PheWAS进一步揭示了PRS与共病的关联：eoMDD PRS独特地与行为障碍（F91）、分裂型障碍（F21）、自杀尝试/故意自伤（X78）以及童年负性生命事件（Z61）等问题相关；而loMDD PRS则更多与使用镇静剂或催眠剂所致的精神和行为障碍（F13）以及强迫症（F42）相关。

7. eoMDD多基因风险评分可有效分层自杀尝试风险

鉴于eoMDD与自杀尝试的强遗传关联，研究者深入探讨了eoMDD PRS对自杀风险的预测能力。他们发现，eoMDD PRS高低与自我报告的自杀意念和尝试症状（Paykel Suicide Scale）得分存在剂量反应关系。

更重要的是，对首次诊断为eoMDD后的10年随访数据显示，基于PRS的风险分层能显著区分自杀尝试的绝对风险：PRS最低十分位组10年累积发生率为12%，中间组为20%，而PRS最高十分位组则高达26%。

结论与意义

本研究通过整合北欧大型生物样本库和健康登记数据，首次在大规模样本中系统揭示了早发性与晚发性重度抑郁症存在部分不同的遗传结构。eoMDD表现出与神经发育相关的独特遗传特征、更高的遗传力以及与自杀行为等严重后果更强的遗传和因果关联。尤为重要的是，研究发现eoMDD的多基因风险评分能够有效识别诊断后10年内自杀尝试的高风险个体。

这些发现具有多重重要意义：首先，它证实了基于发病年龄对MDD进行遗传学分层的价值，为理解MDD的病因异质性提供了新视角。其次，研究提示eoMDD的遗传风险可能与生命早期大脑发育过程密切相关，为探索其生物学机制指明了方向。最后，也是最具临床潜力的发现是，eoMDD PRS作为一种客观的遗传生物标志物，有望用于早期识别自杀高风险患者，从而实现精准监测和早期干预，这对于降低青少年和年轻成人这一自杀尝试高发人群的风险具有重大的公共卫生意义。

该研究标志着抑郁症遗传学研究从单纯的病例对照分析向聚焦临床相关亚型的转变，展示了利用大规模标准化健康数据深化对复杂疾病认识的强大能力。这种研究范式有望扩展到抑郁症的其他临床特征（如躯体症状、精神病性特征等），从而进一步推动精神病学走向更加精准的预防、诊断和治疗时代。