Septin5缺失损害近期和远期情境恐惧记忆：揭示Septin细胞骨架在记忆持久性中的亚基特异性作用

《Molecular Brain》：Septin5 deficiency impairs both recent and remote contextual fear memory

本研究针对Septin细胞骨架成员Septin-3和Septin-5在神经系统中的功能异同问题，通过系统分析Septin5-/-小鼠的海马突触超微结构和多时间点记忆表型，发现其DG/CA3/CA1区突触密度、棘体积、PSD面积及sER侵入比例均正常，但表现出1天和1月情境恐惧记忆特异性缺损，提示Septin-5通过sER非依赖机制调控记忆持久性，为认知障碍的靶向干预提供新视角。

　　

在探索大脑记忆奥秘的征程中，科学家们一直关注着细胞内骨架蛋白的重要作用。Septin家族作为一类能形成细胞骨架纤维的GTP酶，在哺乳动物大脑中高度表达，其中Septin-3和Septin-5在神经元中尤为丰富。尽管前期研究发现Septin-3缺失会影响晚期长时程增强（L-LTP）诱导的平滑内质网（sER）向齿状回（DG）树突棘的侵入，并导致1天物体识别和情境恐惧记忆缺损，但Septin-5是否具有相似或独特的功能仍不清楚。这种知识空白限制了对Septin亚基在记忆形成中特异性作用的深入理解。

为了解决这一问题，Ageta-Ishihara等研究人员在《Molecular Brain》上发表了最新研究，通过系统比较Septin5^-/-与Septin3^-/-小鼠在突触形态和记忆行为方面的表型差异，揭示了Septin-5在记忆持久性调控中的独特作用。

研究人员主要采用基因敲除小鼠模型、连续切片透射电镜技术分析海马三个关键区域（DG、CA3、CA1）的突触超微结构，并通过新物体识别测试、情境恐惧条件反射和线索恐惧记忆测试等行为学范式，评估了近期（1天）和远期（1月）记忆功能。

Septin5缺失不影响海马突触超微结构

通过高分辨率电镜三维重建分析，研究发现Septin5^-/-小鼠DG中间分子层的突触密度、树突棘体积、突触后致密区（PSD）面积均与野生型无差异。尤为重要的是，与Septin3^-/-小鼠不同，Septin5^-/-小鼠的sER侵入棘比例正常。CA3和CA1区的突触超微结构也未见异常，表明Septin-5对海马 spine 基础架构的维持并非必需。

Septin5缺失特异性损害情境恐惧记忆

行为学实验显示，Septin5^-/-小鼠在1天新物体识别任务中的偏好指数正常，说明其物体识别记忆保留完好。然而在恐惧条件反射实验中，虽然训练期间的冻结反应和运动反应无组间差异，但Septin5^-/-小鼠在1天和1个月后对情境 chamber 的冻结反应均显著降低，而线索恐惧记忆在近期和远期测试中均未受影响。这种选择性缺损表明Septin-5缺失特异性地损害了海马依赖的情境记忆，且该缺损具有持久性。

机制探讨与未来方向

研究指出，Septin-5可能通过sER非依赖的机制调控记忆，例如其已知的与突触前SNARE复合物（包括syntaxin-1结合和α-SNAP竞争）的相互作用，可能影响神经递质释放。此外，Septin-5特有的C端卷曲螺旋结构域暗示其可能存在亚基特异性的相互作用网络。未来需要通过区域特异性拯救实验和互作组学分析，进一步阐明Septin-5在海马内及海马外环路中的具体作用机制。

本研究首次揭示了Septin-5在维持远期情境恐惧记忆中的不可替代作用，填补了Septin亚基在记忆持久性调控方面的知识空白。这些发现不仅深化了对细胞骨架蛋白在认知功能中复杂作用的理解，也为相关认知障碍疾病的机制研究和靶点开发提供了重要理论依据。