在旅行人群和阿尔茨海默病数据中，基于像素的指标进行标准化处理的有效性

《Human Brain Mapping》：Utility of Harmonisation for Fixel-Based Metrics in Travelling Subjects and Alzheimer's Disease Data

本研究采用ComBat和谐化技术处理多中心扩散磁共振成像（dMRI）数据，验证其对fixel基分析（FBA）纤维密度（FD）、纤维横截面积（FC）及综合指标（FDC）测量偏差的校正效果。通过旅行者数据集（n=49，扫描162次）发现，ComBat和谐化有效减少了扫描设备、站点和成像协议差异引起的8%-15%的FD、logFC和FDC变异，使 fornix区域AD患者的FD下降幅度从4.5%提升至9.2%。在ADNI队列（AD组27例，CN组29例）中，和谐化后显著增强了FBA指标与MMSE（R2从0.33增至0.42）、MoCA（R2从0.16增至0.37）的关联性。结论：ComBat和谐化显著提升多中心FBA研究的测量一致性，增强AD早期诊断的敏感性。

　　近年来，随着神经影像学技术的不断进步，扩散磁共振成像（dMRI）在研究白质（WM）微结构方面发挥了重要作用。其中，基于纤维的分析（Fixel-based analysis, FBA）作为一种先进的dMRI分析方法，能够更精确地刻画特定纤维束的微结构变化，相较于传统的dMRI方法具有更高的敏感性和特异性。然而，FBA的应用仍主要局限于单中心研究，这在一定程度上限制了其在多中心研究中的可推广性。为了应对这一挑战，研究者们开始探索适用于多中心数据的图像数据标准化（harmonisation）方法，以减少不同扫描设备、扫描协议和研究中心之间可能引入的测量偏差，从而提升FBA在不同中心之间的可比性与可靠性。

本文探讨了ComBat标准化方法在FBA分析中的应用效果。ComBat最初是为基因组学中的批次效应校正而开发的统计方法，随后被引入到神经影像学领域。通过将ComBat方法整合到FBA的全脑分析流程中，研究团队评估了其在消除不同扫描条件带来的测量偏差方面的有效性。该研究使用了来自“Brain/MINDS Beyond”项目的旅行者数据（Travelling Subject, TS）集，其中49名参与者在13个不同研究中心进行了162次扫描，使用了三种不同的扫描仪型号和两种不同的扫描协议。研究还涉及了来自阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）的独立数据集，包括27名阿尔茨海默病（AD）患者和29名认知正常（CN）对照组。通过比较FBA指标（包括纤维密度FD、纤维横截面积FC以及综合指标FDC）在这些不同条件下在未标准化和标准化前后的变化，研究团队验证了ComBat方法对多中心dMRI数据的标准化能力。

在TS数据集中，研究团队将数据分为四个组别：扫描重复组（同一地点、同一扫描仪型号和协议，共23名参与者，46次扫描）、地点差异组（同一扫描仪型号和协议，但不同地点，共10名参与者，20次扫描）、扫描仪型号差异组（同一地点，不同扫描仪型号，共23名参与者，46次扫描）、以及扫描协议差异组（同一地点，同一扫描仪型号，但不同协议，共31名参与者，62次扫描）。通过对这些组别的分析，研究发现，在相同的扫描条件下，FBA指标（如FD、logFC和FDC）的稳定性较高，而当扫描条件发生变化时，这些指标的变异率显著增加，达到8%至15%。ComBat方法的引入有效降低了这些变异，使得FBA指标在不同扫描条件下趋于一致，仅在部分区域（如胼胝体和前额叶白质）仍存在2%至3%的微小差异。这表明，ComBat在减少多中心数据中的测量偏差方面表现优异，能够显著提高FBA指标的可比性。

在ADNI数据集中，研究进一步验证了ComBat标准化对阿尔茨海默病相关变化的检测能力。在未标准化的情况下，仅在极小的纤维束区域（如 fornix）观察到有限的FD减少，而logFC和FDC指标则未表现出显著差异。然而，在应用ComBat标准化后，AD患者与CN对照组之间的FD减少区域明显扩大，且边界更加清晰。同时，logFC和FDC指标也显示出显著的变化趋势，表明标准化过程有助于揭示隐藏在测量偏差背后的疾病相关特征。此外，研究还评估了FBA指标与认知评分（如MMSE和MoCA）之间的关系。在未标准化数据中，虽然FD与认知评分存在一定的相关性，但标准化后，这种相关性显著增强，表明ComBat方法在减少测量偏差的同时，还能够提升FBA指标与认知功能之间的联系。

在对fornix区域的纤维束进行更深入的分析时，研究团队发现，标准化后的FBA指标不仅在AD患者中表现出更明显的改变，还与认知评分具有更强的关联性。例如，标准化前，左fornix的FD与MMSE评分的R2值为0.334，而标准化后这一数值提升至0.420，表明测量偏差被有效控制，从而揭示了更真实的生物学变化。这种增强的关联性不仅体现了ComBat方法在多中心研究中的重要价值，也强调了FBA在检测阿尔茨海默病相关白质微结构变化方面的潜力。

尽管ComBat方法在多中心FBA分析中展现了良好的效果，但该研究也指出了其在实际应用中的一些局限性。首先，ComBat依赖于贝叶斯框架进行统计建模，这意味着需要足够的样本数量以确保结果的稳定性。在某些情况下，如果某个扫描仪型号或扫描协议的样本数量不足，标准化结果可能会出现不稳定的波动。其次，该研究主要关注了AD和CN对照组，未来的研究可以进一步扩展到轻度认知障碍（MCI）患者，以更全面地理解白质微结构在阿尔茨海默病谱系中的变化趋势。此外，尽管ComBat在多中心研究中表现良好，但还有其他标准化方法（如旋转不变球面谐波和基于深度学习的模型）也常用于dMRI数据的处理。因此，未来的研究可以系统地比较这些方法在不同数据集和研究设计中的适用性，以找到最适合特定研究目的的标准化策略。

总之，ComBat方法在多中心FBA分析中的成功应用，为大规模神经影像学研究提供了重要的技术支持。它不仅能够有效消除因扫描设备、扫描协议和研究中心不同而产生的测量偏差，还能够增强FBA指标与认知功能之间的关联性，从而提高研究结果的可靠性与可重复性。随着多中心研究在神经科学和临床医学中的广泛应用，ComBat等标准化方法的引入显得尤为重要。它们有助于识别细微的白质微结构变化，推动FBA技术在多中心研究中的进一步发展，并为神经退行性疾病的早期诊断和干预提供更坚实的影像学依据。未来，随着数据采集技术的不断进步和标准化方法的不断完善，FBA有望成为研究神经疾病中白质变化的重要工具，为精准医学和临床转化研究提供支持。