阿尔茨海默病中萎缩与垂体生理功能的空间分离：对生物标志物的启示

《Human Brain Mapping》：Spatial Dissociation of Atrophy and Hypophysiology in Alzheimer's Disease: Implications for Biomarkers

该研究通过元分析验证了阿尔茨海默病中萎缩与低代谢的空间分离，证实血流动力学指标与CMRglu高度一致，并建议将神经退行化分为萎缩和低代谢子类，推广MRI替代PET。

　　在阿尔茨海默病（AD）的临床诊断和研究中，生物标志物的使用正变得越来越重要。这些生物标志物不仅帮助科学家们更准确地识别疾病的发生与发展，也为临床医生提供了更为客观和可量化的诊断依据。其中，Amyloid/Tau/Neurodegeneration（A/T/N）生物标志物框架被广泛采用，用于对AD的活体病理特征进行分类和评估。该框架通过将每种病理（A、T、N）的检测结果分为二元（+/?）标签，以反映个体的病理状态。然而，随着研究的深入，一些关键问题逐渐显现，特别是关于神经退行性变（N）的测量方法是否统一的问题。

神经退行性变通常通过结构性磁共振成像（structural MRI）或18F-FDG正电子发射断层扫描（PET）进行评估。前者通过检测脑组织萎缩，后者则通过观察葡萄糖代谢率（CMRglu）的变化来识别脑功能异常。然而，初步研究显示，这两种方法所检测到的病变区域并不完全重叠，且可能源于不同的病理机制。这种空间上的不一致性表明，结构性和功能性指标可能代表不同的病理过程。此外，尽管PET在某些领域具有较高的诊断价值，但其设备成本高、普及率低，限制了其在临床中的广泛应用。因此，寻找可靠的替代方法成为研究的重要方向。

近年来，研究者开始关注功能性磁共振成像（fMRI）中的血流和血氧水平相关的指标，如脑血流量（CBF）和血氧水平依赖（BOLD）信号。这些指标可能与CMRglu具有相似的空间分布特征，从而成为PET的潜在替代。特别是，通过特定的分析方法，如基于坐标的功能性激活可能性估计（fALE）和结构性解剖可能性估计（sALE），可以更精确地识别这些指标的空间模式。研究表明，CBF和BOLD指标在AD和轻度认知障碍（MCI）患者中表现出与CMRglu高度重合的特征，这为利用这些更易获得的fMRI技术进行AD的诊断和监测提供了新的可能性。

在本研究中，我们对VBM（体积基质分析）和VBP（体积生理学分析）的相关研究进行了系统性综述，并采用基于坐标的功能性元分析（CBMA）方法，对超过4000名受试者的数据进行了整合分析。结果显示，VBM和VBP的病变区域存在显著的空间差异，且这些差异在不同样本中保持稳定。例如，VBM主要影响双侧的海马旁回和丘脑，而VBP则集中在双侧的顶叶、颞叶和后扣带回/楔前叶等区域。这种差异表明，结构性萎缩和功能性代谢异常可能分别对应于不同的病理过程，因此不应将它们视为同一病理的等价表现。

此外，研究还探讨了这些病变区域与不同认知功能和实验范式之间的关系。VBM区域与嗅觉、恐惧和显性记忆等行为领域密切相关，而VBP区域则与推理、社会认知和显性记忆等认知功能有关。这些发现不仅有助于理解AD在神经功能上的变化，也为未来临床诊断和监测提供了新的视角。例如，当前的AD评估主要关注记忆、问题解决、日常功能、执行功能、视觉空间能力和情绪状态，而嗅觉和社交认知的评估尚未被广泛纳入常规的神经心理测试中。然而，这些测试在AD的早期检测和病情进展的监测中可能具有重要的价值。

为了进一步提升A/T/N框架的实用性，研究者提出了两个重要的建议。首先，应将结构性和功能性神经退行性变的分布纳入生物标志物的评估体系中，以提高诊断的准确性。其次，应将萎缩和代谢异常分为两个独立的子类别，以便更精确地反映不同的病理机制。特别是在缺乏PET设备的医疗机构中，可以利用CBF或BOLD衍生的fMRI指标作为代谢异常的替代标志物。这一策略不仅能够提高生物标志物的可及性，还能为临床研究和诊断提供更全面的信息。

尽管这些研究结果具有重要意义，但仍然存在一些局限性。首先，本研究将三种VBP指标（CMRglu、CBF、BOLD）进行整合分析，忽略了它们之间可能存在的细微差异。这些差异可能源于后默认模式网络（DMN）中葡萄糖代谢的特殊性。其次，AD和MCI数据的合并分析可能掩盖了疾病进展过程中某些关键变化。因此，未来的研究需要分别探讨AD和MCI患者的VBM和VBP模式，以更全面地理解疾病的动态变化。此外，由于本研究主要基于现有的元分析数据，未来的研究还应利用原始数据，探索VBM和VBP变化的时间进程及其与认知和症状变化之间的关系。

总的来说，本研究的发现支持了三个主要假设：（1）AD中的萎缩和代谢异常在空间上是分离的；（2）CBF和BOLD等血流相关指标在空间分布上与CMRglu相似；（3）萎缩和代谢异常区域涉及不同的认知功能和实验范式。这些结果不仅加深了我们对AD病理机制的理解，也为未来的生物标志物开发和临床应用提供了重要的指导。通过引入更精确的空间分布信息和区分不同的病理子类，A/T/N框架可以更加有效地用于AD的诊断、分期和治疗监测。同时，探索和纳入基于fMRI的血流和血氧指标，以及开发嗅觉和社交认知相关的评估工具，将有助于提高AD诊断的准确性和可及性。这些努力不仅对科研人员具有重要意义，也将对临床医生和患者带来实际的益处。