综述：ATRX：从染色质重塑到疾病

《Genesis: The Journal of Genetics and Development》：ATRX: From Chromatin Remodeling to Disease

染色体重塑蛋白ATRX在胚胎发育、性分化、视网膜及脑功能中起关键作用，其 dysfunction 与A-T综合征相关，涉及异染色质建立、DNA修复及X染色体失活。ATRX通过ADD和ATPase/Helicase结构域与多种蛋白复合物相互作用，调控H3.3沉积、姐妹染色体 cohesion及TE沉默。动物模型显示ATRX缺失导致胚胎致死、神经发育缺陷及视网膜细胞丢失，提示其在维持基因组稳定和神经可塑性中的重要性。当前研究重点包括ATRX在神经退行性疾病中的潜在机制及诊断工具开发。

　　ATRX，即AT-rich interaction domain-containing protein X，是一种在进化过程中高度保守的染色质重塑蛋白，属于SWI/SNF2家族。该蛋白在多种生物学过程中发挥重要作用，包括胚胎发育、性分化、视网膜和大脑功能等。ATRX的功能主要通过其与不同蛋白复合物的相互作用实现，同时其异常功能也与某些疾病的发生密切相关，如ATR-X综合征，以及可能与神经退行性疾病有关联。本文将对ATRX的功能、其与不同蛋白的相互作用，以及相关疾病进行详细解读。

ATRX的基因位于人类的X染色体，具体在Xq21.1区域，基因长度约为300千碱基对，包含36个外显子，并编码至少两种不同的蛋白亚型。其中一种亚型称为ATRX，由2492个氨基酸组成，分子量约为280千道尔顿，主要定位于细胞核，并在多种组织中广泛表达。另一种亚型为ATRXt，是一种截短的变异体，包含1331个氨基酸，分子量约为180千道尔顿。ATRXt的形成是由于外显子11的保留，导致提前终止密码子的出现，使得该亚型缺少ATPase/helicase结构域，但保留了ADD结构域。尽管ATRXt的生物学功能尚未完全明确，但已有研究表明，部分ATRXt蛋白可与全长度ATRX共同定位在着丝粒异染色质区域，而不出现在PML体（一种与端粒维持相关的细胞结构）中。这种观察提示，ATRXt可能具有与全长度ATRX不同的功能，需要进一步研究，尤其是在其他系统中，截短的亚型常作为主导负变体发挥功能。

ATRX与多种蛋白质相互作用，这些蛋白质包括但不限于HP1A、DAXX、H3.3、MECP2、EZH2、BMI1、NBS1、FANCD2、PCNA、SMC1/SMC3、NEK1、SETDB1、TRIM28、ZNF274等。这些相互作用涉及不同的生物学过程，如异染色质的形成、转录调控、DNA修复、DNA甲基化、同源重组、X染色体失活等。例如，ATRX通过其ADD结构域与H3K4me0/H3K9me3等组蛋白标记相互作用，从而参与异染色质的形成。同时，ATRX通过其PxVxL结构域与CBX蛋白相互作用，帮助其在异染色质区域的形成中发挥作用。此外，ATRX还与DAXX相互作用，共同促进H3.3组蛋白的沉积，这有助于异染色质的维持和转座子的沉默。

ATRX在不同物种中的功能也显示出高度的保守性。在果蝇中，其同源蛋白dXNP与dAdd1共同作用，参与异染色质的形成和染色体稳定性。在果蝇的神经元中，dAdd1和dXNP的共同表达可影响轴突形态，导致类似小鼠的神经缺陷。在拟南芥中，ATRX的同源蛋白AtATRX与DAXX类似蛋白没有直接关系，但其在H3.3的存储和沉积中发挥关键作用。这些研究提示，ATRX的功能在进化过程中保持了高度的稳定性，尽管其具体作用机制可能因物种而异。

ATRX在哺乳动物中的功能还涉及性分化。ATRX突变会导致男性患者出现生殖系统异常，如隐睾、睾丸发育不良、小阴茎、阴囊发育不良等。在小鼠中，ATRX的表达在胚胎发育早期广泛存在于睾丸细胞中，尤其是在精原细胞中，而到了胚胎发育晚期，其表达则逐渐减少。ATRX与雄激素受体（AR）的相互作用可促进Rhox5的表达，该基因是Sertoli细胞特异性基因，涉及细胞增殖、凋亡和细胞周期调控。ATRX的缺失会导致Sertoli细胞数量减少，从而影响睾丸的发育和功能，尽管不会直接导致男性不育。

此外，ATRX在视网膜发育中也发挥重要作用。约23%的ATR-X综合征患者出现视觉障碍，提示ATRX可能在视网膜功能中起关键作用。在小鼠胚胎发育阶段，ATRX在视网膜祖细胞中表达丰富，而在出生后逐渐减少，转而在分化细胞中表达增加。ATRX的缺失会导致多种视网膜细胞类型减少，包括amacrine细胞和horizontal细胞，这可能导致视觉功能障碍。在视网膜退行性病变模型中，ATRX的缺失可导致视网膜细胞轴突异常，以及与神经功能和认知障碍相关的基因表达下调。

在大脑发育和功能方面，ATRX同样至关重要。在小鼠胚胎发育过程中，ATRX在脑组织中表达广泛，特别是在皮层和海马区。其缺失会导致小鼠大脑结构异常，如皮层细胞数量减少和海马体功能障碍。此外，ATRX还参与神经元突触的形成和功能，影响突触信号传递和神经网络活动。在ATRX突变的小鼠中，观察到突触功能障碍和认知能力下降，这与ATR-X综合征患者的临床表现相符。

ATRX与ATR-X综合征的关联也表明，该蛋白在多种疾病中具有重要影响。ATR-X综合征主要影响男性，表现为智力障碍、生殖系统异常、颅面部畸形等。ATRX突变的多样性，包括错义突变、剪接突变、无义突变等，导致不同的临床表现。尽管目前尚无完全的ATRX缺失突变，但已有研究表明，ATRX的某些区域突变会导致明显的疾病表现，如智力障碍和生殖系统异常。然而，由于ATRX的表达在某些情况下可被X染色体失活机制所补偿，女性患者通常为携带者，而不表现出明显的症状。

ATRX在神经退行性疾病中的潜在作用也引起了广泛关注。例如，亨廷顿病（HD）是一种以纹状体神经元退化为特征的神经退行性疾病，其发病机制与ATRX的异常表达有关。在HD患者中，ATRX的表达水平可能升高，这可能与Htt基因的突变有关。Htt基因突变会导致CAG重复扩增，而Cdx2基因可作为ATRX的转录调控因子，导致ATRX表达增加。这种增加可能影响异染色质的形成，进而导致神经功能障碍。在果蝇模型中，ATRX的缺失与Htt突变相关，导致类似HD的神经退行性表型。此外，ATRX还参与转座子的沉默，这对于维持基因组稳定性至关重要。转座子的异常激活可能导致基因组的不稳定，进而引发多种疾病，包括神经退行性疾病和神经发育障碍。

ATRX的功能不仅限于单一的生物学过程，而是广泛涉及多个层面，包括染色质结构的调控、基因表达的调控、DNA修复、细胞周期调控、神经发育等。其在不同物种中的功能显示了高度的保守性，尤其是在异染色质形成和转座子沉默方面。这些功能的广泛性也使得ATRX成为研究染色质重塑及其在疾病中的作用的重要目标。

ATRX的表达和功能调控在不同组织和细胞类型中表现出高度的特异性。例如，在睾丸发育中，ATRX的表达主要集中在Sertoli细胞中，而在卵巢发育中，其表达则主要集中在卵泡细胞中。这种表达的特异性可能与其在不同细胞类型中的功能有关，例如在Sertoli细胞中促进Rhox5的表达，而在卵泡细胞中维持正常的细胞功能。

此外，ATRX在神经退行性疾病中的作用可能与异染色质的异常有关。例如，在亨廷顿病中，ATRX的异常表达可能导致异染色质的不稳定，进而影响神经元的正常功能。这种影响可能与Htt基因的突变及其导致的CAG重复扩增有关。Htt突变可能通过激活Cdx2基因，进而导致ATRX表达增加，这可能对异染色质的形成产生不利影响，从而导致神经元功能障碍。

综上所述，ATRX在多个生物学过程中发挥关键作用，包括染色质重塑、基因表达调控、DNA修复、神经发育和性分化等。其在不同物种中的高度保守性，尤其是ADD和ATPase/Helicase结构域的保守性，提示其功能在进化过程中具有重要意义。然而，ATRX的功能机制仍然需要进一步研究，尤其是在不同疾病模型中的具体作用。同时，ATRX的异常表达可能导致多种疾病，包括ATR-X综合征和神经退行性疾病，这为相关疾病的诊断和治疗提供了新的视角。