对小鼠探索行为的纵向研究揭示了其成年生命周期内稳定的认知特征

《Aging Cell》：Longitudinal Testing of Exploratory Behaviour in Mice Reveals Stable Cognitive Traits Across the Adult Lifespan

认知稳定性与神经机制：C57BL/6J雌鼠成年期认知能力纵向研究

　　本研究探讨了小鼠认知能力在成年生命过程中的稳定性，并进一步分析了这种稳定性与认知储备建立之间的关系。通过对C57BL/6J雌性小鼠进行长期的认知测试，研究人员发现，小鼠在4个月时的认知表现可以非常可靠地预测其在18个月时的表现。这一发现与人类研究中认知能力在早期生命阶段对后期认知健康的影响类似，表明小鼠可能是一个研究认知储备和健康大脑衰老的有价值的模型。

### 认知能力的稳定性与健康大脑衰老的关系

随着现代社会的长寿趋势，人类的衰老过程往往伴随着功能独立性的丧失，如认知能力的下降。虽然目前尚无有效的治疗方法，但研究已经试图通过追踪个体在整个生命周期中的表现，以识别可改变的痴呆风险因素。人类纵向研究已经表明，早期认知能力是后期认知表现的重要预测因子。例如，研究表明，早期较高的认知能力与较低的痴呆风险相关，这提示我们理解认知储备的建立机制至关重要。

在这一背景下，本研究关注小鼠群体，因为小鼠作为模式生物，其寿命虽然较短，但它们在认知行为和神经生物学方面与人类有相似之处。研究人员选择了C57BL/6J雌性小鼠作为实验对象，对它们从4个月到18个月的长期认知能力进行了测试。测试涵盖了多个认知相关任务，包括开放场测试、新物体识别与定位测试以及九臂放射状迷宫测试。这些测试不仅能够评估小鼠的短期记忆能力，还能揭示其长期记忆、决策能力和探索策略的变化。

研究发现，小鼠在4个月时的认知表现与18个月时的表现之间存在显著的正相关，表明早期认知能力可能是后期认知健康的一个重要预测因素。此外，研究人员还发现，个体之间的认知表现差异并不与宏观大脑结构的变化有关，而是与特定脑区（如前额叶皮层）的神经元兴奋性变化相关。这表明，虽然小鼠的大脑体积没有显著变化，但神经元活动的细微调整可能在维持认知能力方面发挥了重要作用。

### 认知能力的测量方法

为了更准确地评估小鼠的认知能力，研究人员采用了多种测量指标。首先，通过开放场测试，他们监测了小鼠的慢性应激水平和探索行为。研究发现，随着年龄增长，小鼠在开放场中的探索时间减少，但这种变化并不与速度相关，这可能意味着小鼠的探索行为受到其他因素（如焦虑或动机）的影响。

其次，研究人员使用新物体识别和定位测试来评估小鼠的短期记忆能力。这些测试结果显示，小鼠在4到18个月期间的短期记忆能力没有明显下降，说明在正常衰老过程中，小鼠的短期记忆保持稳定。然而，个别小鼠（如编号为21的小鼠）表现出显著的认知衰退，这可能与某些个体差异有关，但整体上，研究结果支持小鼠在正常衰老过程中不会出现明显的认知能力下降。

九臂放射状迷宫测试被用于量化小鼠的长期记忆和探索策略。研究人员发现，小鼠在迷宫中的探索策略具有一定的稳定性，即它们倾向于按照特定的顺序探索迷宫的各个臂，并且这种策略在成年过程中得以保留。此外，研究还发现，小鼠在迷宫中的探索时间、错误次数、决策时间等指标在不同年龄段之间没有显著变化，这进一步支持了认知能力在成年过程中的稳定性。

为了更好地分析这些数据，研究人员采用了一种标准化的Z-score方法，将不同任务的表现进行比较。这种方法能够消除不同任务之间的测量差异，使得个体在不同年龄阶段的认知表现可以进行直接比较。研究发现，虽然某些指标（如探索比例）在不同年龄之间保持稳定，但其他指标（如决策时间）则显示出年龄相关的微小变化。这表明，认知能力的某些方面可能比其他方面更容易受到年龄的影响。

### 认知储备的建立与维持

本研究的一个重要发现是，认知储备的建立可能发生在小鼠的早期生命阶段。这与人类研究中发现的认知储备在年轻时形成的观点一致。认知储备通常指大脑在面对衰老或病理损伤时保持功能稳定的能力，它可能通过多种机制实现，包括神经可塑性、神经元的兴奋性变化以及特定行为模式的维持。

研究人员发现，尽管小鼠在18个月时的大脑体积没有明显变化，但前额叶皮层的神经元表现出年龄相关的兴奋性变化。这些变化主要体现在动作电位（AP）的后超极化（AHP）阶段。例如，4个月时的前额叶皮层锥体神经元的AHP幅度为9.09±1.01 mV，而在18个月时，这一数值显著下降至3.88±0.87 mV。同时，AHP达到峰值所需的时间也有所延迟，这可能表明小鼠的神经元在衰老过程中变得更加缓慢和不灵活。

然而，这些神经兴奋性变化并不影响小鼠的整体认知表现。研究还发现，小鼠在九臂放射状迷宫测试中表现出稳定的行为模式，即它们倾向于按照特定的顺序探索迷宫，并且这种探索策略在成年过程中得以保留。此外，研究人员还发现，小鼠在迷宫中的探索行为受到某些因素的影响，如任务经验、学习策略和个体差异。

### 探索策略的稳定性

九臂放射状迷宫测试不仅是评估小鼠长期记忆的工具，还提供了探索策略的量化数据。研究人员发现，小鼠在迷宫中的探索策略具有高度的稳定性，即它们在不同年龄阶段倾向于按照相似的顺序探索迷宫。这种策略的稳定性可能是由于学习效应的积累，即小鼠在早期阶段形成的探索模式在成年过程中得以保留。

为了进一步分析这一现象，研究人员使用了独特序列评分（USS）作为衡量探索策略的指标。USS计算了小鼠在迷宫中探索不同臂的顺序和频率，结果表明，小鼠在不同年龄阶段的探索策略具有相似的模式。例如，4个月时的USS为8.70±0.25，而在18个月时，这一数值仍保持在较高的水平（9.22±0.49）。这表明，小鼠在成年过程中能够维持其探索策略，而这种策略可能与长期记忆和学习能力有关。

此外，研究人员还发现，小鼠在迷宫中的探索行为与它们的焦虑水平有关。随着年龄增长，小鼠更倾向于探索迷宫的外侧区域，而减少在中心区域的活动。这种行为变化可能反映了小鼠在衰老过程中对新环境的适应能力，也可能与它们的探索策略有关。

### 认知能力的预测性

本研究的一个关键发现是，小鼠在早期的认知表现可以作为预测后期认知能力的指标。通过纵向测试，研究人员发现，4个月时的某些认知表现（如独特序列评分）与18个月时的表现之间存在显著的正相关，这表明这些指标具有较高的预测价值。例如，4个月时的USS与18个月时的USS之间的相关系数为+0.72，且这一相关性在统计学上具有显著性。

为了进一步验证这一预测能力，研究人员还对不同认知指标进行了组合分析。通过计算Stouffer的Z-score，他们发现，某些指标的组合（如独特序列评分、累积臂时间和速度）能够更准确地预测小鼠的长期认知表现。例如，当将这三个指标结合后，相关系数达到了0.79，这表明这些指标在预测认知能力方面具有更高的可靠性。

相比之下，其他指标（如决策时间、错误次数）的预测能力较弱。这可能是因为这些指标受到更多短期因素的影响，而独特序列评分则更依赖于长期学习和策略的形成。因此，研究人员认为，在评估认知能力时，应优先考虑那些能够反映长期学习和探索策略的指标。

### 认知储备与衰老的关系

本研究的结果表明，认知储备的建立可能发生在小鼠的早期生命阶段，并且这种储备在成年过程中得以维持。这与人类研究中发现的认知储备在年轻时形成的观点一致。认知储备可能通过多种机制实现，包括神经元的兴奋性变化、学习策略的维持以及探索行为的稳定性。

此外，研究人员还发现，某些认知指标（如独特序列评分）在小鼠的整个生命周期中保持稳定，而其他指标（如探索比例）则表现出一定的年龄相关变化。这提示我们，不同认知能力的组成部分可能具有不同的稳定性。因此，在研究认知储备时，需要区分这些不同的组成部分，并评估它们在衰老过程中的变化趋势。

### 未来研究方向

本研究的结果为未来研究提供了重要的启示。首先，它表明小鼠可以作为研究认知储备和健康大脑衰老的模型，特别是在探索行为和学习策略的稳定性方面。其次，它强调了纵向研究的重要性，因为这种方法能够揭示个体在不同年龄阶段的认知表现变化，并帮助识别与认知储备相关的生物标志物。

此外，本研究还表明，认知能力的某些方面（如探索策略）可能比其他方面（如短期记忆）更容易受到年龄的影响。因此，在评估认知储备时，需要考虑这些不同的组成部分，并选择合适的指标进行分析。最后，研究还指出，小鼠的认知能力可能受到多种因素的影响，包括早期生活经历、遗传因素以及环境因素。因此，未来的研究应进一步探讨这些因素如何影响认知储备的建立和维持。

总之，本研究通过纵向测试，揭示了小鼠认知能力在成年过程中的稳定性，并进一步分析了这种稳定性与认知储备建立之间的关系。这些发现不仅有助于理解人类认知能力的稳定性，也为未来研究健康大脑衰老提供了重要的参考。