胰岛素样生长因子-1通过调控伏隔核c-Fos表达促进吗啡诱导条件性位置偏好的消退并抑制复吸：一项行为与生化实验研究

《Behavioral and Brain Functions》：The effect of intracerebroventricular injection of insulin-like growth factor-1 on morphine-induced conditioned place preference extinction and reinstatement; a behavioral and biochemical experimental study

本研究针对吗啡成瘾中环境线索诱发复吸的临床难题，探讨了脑室注射胰岛素样生长因子-1（IGF-1）对吗啡诱导条件性位置偏好（CPP）消退与复吸的调控作用。研究发现重复给予IGF-1（5-20μg）能剂量依赖性地缩短消退周期，其中20μg剂量可显著抑制复吸行为，并降低伏隔核（NAc）中吗啡诱导的c-Fos蛋白过表达。该研究揭示了IGF-1通过调节奖赏环路神经元活性干预成瘾记忆的新机制，为开发抗复吸治疗方案提供了实验依据。

　　

在全球阿片类药物滥用危机持续蔓延的背景下，吗啡成瘾已成为严重的公共卫生问题。据世界卫生组织统计，全球约有1550万人遭受阿片类使用障碍困扰，而美国国家药物滥用研究所数据显示，2020年仅美国就有超过270万12岁以上人群患有阿片使用障碍。这种成瘾现象不仅表现为生理依赖和耐受性增加，更被现代研究视为一种学习与记忆障碍——药物相关环境线索通过巴甫洛夫条件反射与奖赏效应形成强烈关联，成为导致复吸的关键因素。

尽管现有治疗手段如多巴胺拮抗剂已取得一定进展，但其难以有效干预成瘾记忆的顽固性。胰岛素样生长因子-1（IGF-1）作为一种具有神经营养和突触可塑性调节功能的激素，在神经发育和认知功能中发挥重要作用。前期研究表明，中脑多巴胺神经元可活性依赖性释放IGF-1，调节多巴胺合成与神经元活动，但IGF-1在吗啡成瘾记忆消退与复吸过程中的作用尚未明确。为此，Ghadirzadeh等人在《Behavioral and Brain Functions》发表研究，通过系统分析脑室注射IGF-1对吗啡诱导条件性位置偏好（CPP）不同阶段的影响，探索其干预成瘾记忆的潜力。

研究人员采用立体定位技术在大鼠侧脑室植入导管，通过皮下注射吗啡（5 mg/kg）建立CPP模型。在消退阶段每日给予不同剂量IGF-1（5/10/20μg）或单次给药，利用视频追踪系统量化大鼠在药物配对腔室的停留时间（CPP得分）。通过低剂量吗啡（1 mg/kg）激发复吸行为，并采用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测伏隔核（NAc）脑区c-Fos蛋白表达水平。实验全程设置溶剂对照组、非配对给药对照组及IGF-1自身条件对照组，确保行为变化的特异性。

locomotor activity

所有实验组大鼠运动功能均未受药物影响，各组间运动距离无显著差异（F[6,49]=0.1476, P=0.9601），排除 locomotor activity 对CPP得分的干扰。

Daily repeated ICV administration of solvent(vehicle) or IGF-1 during the extinction period

溶剂对照组需要8天完成消退，而复吸测试中的CPP得分与表达测试无差异。IGF-1呈剂量依赖性缩短消退周期：5μg组缩短1天，10μg组缩短至6天，20μg组显著缩短3天。更为重要的是，20μg IGF-1能显著抑制复吸行为（P<0.01），且复吸期CPP得分显著低于表达测试日。

ICV administration of a single effective IGF-1 dose(20μg)before the extinction period on the duration of extinction and the reinstatement intensity of morphine-induced CPP

在消退阶段前单次注射20μg IGF-1未能显著改变消退周期或复吸强度。

ICV administration of a single effective IGF-1 dose(20μg)before the reinstatement period on the reinstatement intensity of morphine-induced CPP

而复吸阶段前单次注射同等剂量IGF-1则可显著降低复吸强度（F[10,76]=13.9098, P<0.001），提示其急性干预效果。

The effect of ICF administration of IGF-1 on c-Fos levels in the NAc

吗啡暴露显著升高NAc脑区c-Fos表达，而IGF-1干预可剂量依赖性降低该指标（F[6,49]=39.763, P<0.001），表明其能调控奖赏环路神经元激活状态。

IGF-1 conditioning control group

单独给予IGF-1（无吗啡 conditioning）未诱发CPP，排除其自身奖赏效应干扰。

本研究首次系统阐明IGF-1在吗啡成瘾记忆不同阶段的调控作用：通过剂量依赖性加速CPP消退、抑制复吸行为，并伴随NAc脑区c-Fos表达的正常化。其作用机制可能涉及多种通路：其一，IGF-1可通过PI3K/AKT/mTOR信号通路恢复慢性吗啡暴露导致的突触蛋白（如PSD-95、synapsin 1）表达异常，增强突触可塑性；其二，IGF-1能逆转吗啡对酪氨酸羟化酶（TH）的抑制，调节多巴胺合成平衡；其三，其神经保护作用可对抗吗啡诱导的神经炎症与线粒体功能障碍。特别值得注意的是，单次注射IGF-1即可在复吸阶段发挥保护作用，这为临床急性干预提供了重要启示。该研究不仅深化了对IGF-1神经调控功能的理解，更为开发基于神经可塑性调节的成瘾干预方案开辟了新途径。未来研究可进一步探索系统给药策略、特定神经元亚群作用机制，以及IGF-1与其他行为干预手段的协同效应。