儿童交替性偏瘫的自然病程：幼儿期的易感因素及长期预后的预测因素

《Annals of the Child Neurology Society》：Natural History of Alternating Hemiplegia of Childhood: Vulnerabilities in Early Childhood and Predictive Factors for Long-Term Outcomes

本研究通过多中心、前瞻性队列研究，揭示交替性偏瘫性儿童病（AHC）的自然病程及预后因素。结果显示，AHC在5岁以下儿童期呈进行性发展，影响神经认知和运动功能，尤其是非惊厥性功能障碍及 Vineland适应性行为量表评分显著下降；成年后PDI评分改善，但其他领域无进展。癫痫、ATP1A3 D801N突变及早期PDI/NPDI评分是重要预后指标，死亡率达1.12/100人年，其中SUDEP占6.5/1000人年。研究提出AHC四阶段病程模型，为临床诊疗和试验设计提供依据。

　　交替性儿童半身麻痹症（AHC）是一种由ATP1A3基因突变引起的罕见且严重的儿童期神经系统疾病，其特征包括多系统表现，尤其是半身麻痹和肌张力障碍发作，以及神经发育障碍。由于AHC的复杂性和罕见性，研究其自然病程对于理解疾病的进展模式、制定治疗方案和提供临床咨询具有重要意义。本研究旨在验证三个假设：（1）AHC的病情会随时间恶化；（2）某些新的因素与长期预后相关；（3）AHC具有较高的死亡率。通过跨国、多中心的研究设计，结合1至3年的前瞻性随访，研究者评估了115名患者（年龄范围为0.3至46岁），并采用标准化的评估流程和验证的量表，分析了疾病在不同年龄阶段的表现及影响因素。

在研究方法上，本研究采用了跨断面研究设计，并嵌套了1至3年的前瞻性随访。所有患者均符合AHC的诊断标准，包括症状起始于18个月之前、发作性半身麻痹、发作性肌张力障碍或自主神经症状、双侧发作性半身麻痹、症状在睡眠中缓解，以及神经发育迟缓等。研究团队还开发了一套标准化的评估方案，以确保数据的可比性。为了探索年龄与疾病进展之间的关系，研究者使用了线性混合效应模型，结合随机截距和随机斜率，对年龄的影响进行了调整，并控制了其他混杂变量。此外，研究还考虑了非线性关系，使用了分段样条模型，以更好地捕捉数据变化。在模型选择上，研究者依据Akaike信息准则（AIC）确定了最佳拟合点为5岁，所有分析结果均基于此设定。

研究结果表明，AHC在早期儿童阶段（1至5岁）表现出明显的进展，包括非发作性残疾指数（NPDI）和智力残疾指数（IDS）的恶化，以及Vineland适应行为综合量表及其子量表的下降。这些变化在5岁之后趋于稳定，不再随年龄显著恶化。然而，与NPDI相关的肌张力障碍指数在5岁之后并未发生变化，而半身麻痹的严重程度则随着年龄增长有所改善。这说明在早期儿童阶段，AHC的神经发育表现尤为脆弱，而5岁之后，病情进展可能有所减缓。此外，研究还发现，癫痫的存在与NPDI、智力残疾和精细与粗大运动功能的恶化密切相关。早期的NPDI和PDI得分也被发现与长期随访中的相应得分显著相关，进一步支持了这些指标作为预后因素的潜力。

在预后变量方面，研究者发现，癫痫的存在对患者的多个神经发育指标产生了负面影响，包括智力、运动能力和适应行为。此外，ATP1A3基因突变类型也与不同的预后结果相关，例如D801N突变与PDI的恶化相关，而E815K突变则与IDS的恶化相关。这些结果为临床评估和治疗方案的制定提供了重要的参考依据。研究还发现，患者的早期NPDI得分与最终的IDS和运动功能得分之间存在显著相关性，提示早期神经发育状况可能对长期预后具有重要影响。

在死亡率方面，研究发现，AHC患者的死亡率约为1.12例/100人年，其中与癫痫相关的突然意外死亡（SUDEP）发生率为6.5例/1000人年。这一数据与近年来在其他严重神经发育障碍中的死亡率和SUDEP发生率相似。尽管样本量较小，但研究结果强调了对AHC患者进行积极干预和研究的重要性，以降低死亡风险并改善预后。研究者还指出，死亡病例多为男性，且伴有癫痫，提示癫痫可能是AHC死亡的重要风险因素。

从机制角度来看，AHC的进展可能与多种潜在的病理生理因素有关，包括ATP1A3蛋白的异常折叠、程序性细胞死亡、神经元功能的显著异常，以及癫痫发作的反复发生。特别是在早期儿童阶段，ATP1A3蛋白的表达增加，这可能使得神经元对缺氧更加敏感，从而导致神经损伤。此外，间歇性缺氧引发的活性氧反应可能对负责适应性、认知和社交功能的大脑区域造成更严重的损害，而这些区域在儿童早期发育更为迅速。因此，AHC在早期阶段表现出更高的脆弱性。

研究还指出，AHC的自然病程可以划分为几个阶段。早期儿童阶段（1至5岁）是病情最严重的时期，此时智力、非发作性残疾和适应性能力均出现恶化。随后，在后期儿童至中年阶段，半身麻痹的严重程度有所改善，但其他能力仍存在障碍。研究者还强调，尽管本研究的随访时间仅为1至3年，但这一时间段已经能够揭示AHC的进展模式，并为未来的治疗研究提供依据。此外，研究者指出，AHC患者的病情进展是特定领域的，而非全局性的，这进一步支持了病情与神经发育障碍之间的关联。

研究的局限性在于，尽管AHC被定义为一个临床实体，但其属于更广泛的ATP1A3相关疾病的一部分，这些疾病在临床表现上存在多样性，因此研究结果可能不适用于其他ATP1A3相关病症。此外，随访时间较短，未包括婴儿期和成年晚期，这可能影响对疾病全周期的理解。研究者还提到，由于数据来源于照顾者的回忆和医疗记录，可能存在回忆偏差或未被控制的混杂因素。然而，研究结果与动物模型和既往研究一致，说明AHC的进展具有一定的生物学基础。

本研究的重要性在于，它首次系统地揭示了AHC的自然病程，并提出了多个新的预后指标。这些发现不仅有助于临床评估和治疗方案的制定，也为未来的科学研究提供了方向。例如，研究者指出，AHC患者的病情可能与某些特定的神经发育障碍相关，这为深入探索疾病机制提供了基础。此外，研究还强调了ATP1A3突变对不同神经功能的影响，这可能为基因治疗的研究提供线索。

综上所述，这项跨国、多中心的研究不仅为AHC的自然病程提供了新的见解，还揭示了多个预后因素和较高的死亡率。这些发现对于改善患者预后、提供临床咨询以及指导未来的治疗研究具有重要意义。研究者还指出，由于AHC的复杂性和罕见性，未来的研究需要进一步探索婴儿期和成年晚期的病程，以全面理解疾病的进展模式和潜在机制。此外，研究者呼吁更多关注ATP1A3基因相关疾病，特别是在神经发育障碍和死亡率方面的研究，以提高对这类疾病的认知和干预水平。