揭示神经传递中的脂质界面：对与膜相互作用的神经递质进行单分子测量，发现其膜结合特性依赖于具体物种

《Advanced Science》：Uncovering the Lipid Interface in Neurotransmission: Single Molecule Measurements of Neurotransmitters Interacting with Membranes Reveal Species Dependent Membrane Binding

本研究利用 whispering gallery mode (WGM) 光学传感器进行单分子检测，发现芳香类神经递质（如组胺、去甲肾上腺素、肾上腺素）与脂双层存在稳定相互作用，表现为步式共振偏移，而氨基酸类神经递质（如甘氨酸、γ-氨基丁酸、谷氨酸）仅产生瞬态结合。通过Langmuir trough实验验证，组胺可诱导脂膜表面压显著增加，而甘氨酸无明显变化。研究揭示了神经递质与脂双层间基于化学特性的选择性相互作用，证实膜在神经传递中作为动态储存库的作用，为突触信号调控机制提供了新见解。

　　这项研究通过使用一种先进的光学传感技术——回音壁模式（Whispering Gallery Mode, WGM）传感器，首次在分子层面直接观察到神经递质（Neurotransmitters, NTs）与支撑型脂质双分子层（Supported Lipid Bilayers, SLBs）之间的相互作用。这一发现为神经递质在突触传递过程中的作用机制提供了新的视角，表明脂质双分子层不仅是神经递质传递的物理环境，更可能作为信号调节的重要参与者。通过这一技术，研究人员能够区分神经递质与脂质膜之间的稳定结合和瞬时结合，揭示了神经递质与膜之间的复杂动力学过程。

传统上，神经递质被认为主要通过水相中的受体结合发挥作用，而本研究则提供了实验证据，表明脂质双分子层在神经递质信号调控中具有重要作用。例如，芳香族神经递质如组胺、多巴胺、肾上腺素和L-去甲肾上腺素显示出稳定的、阶梯状的共振偏移，表明它们能够与膜表面维持较长时间的结合，而氨基酸型神经递质如甘氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸则主要产生瞬时的信号，表明它们与膜的结合较为短暂。这种区分有助于进一步理解不同神经递质在突触信号传递中的不同作用方式。

研究人员还结合了Langmuir trough实验，以验证神经递质与膜之间的相互作用机制。实验结果显示，组胺能够显著改变脂质膜的表面压力，表明其在膜中的嵌入行为，而甘氨酸则没有类似的效应，进一步支持了组胺在膜中具有选择性结合的特性。这一发现表明，神经递质与膜的相互作用并非统一的，而是受到多种因素的影响，包括分子结构、电荷分布、极性特征以及脂质膜的物理性质。

此外，研究还揭示了神经递质与膜之间相互作用的动态过程。通过分析不同浓度下的结合事件，研究人员发现神经递质在膜上的结合具有不同的动力学行为。例如，组胺在低浓度（如100 fM）下仍能与膜保持稳定结合，而多巴胺、肾上腺素和L-去甲肾上腺素则表现出更快的结合频率和更长的结合时间。这些结果表明，神经递质与膜的结合可能涉及多个阶段，如从水相中向膜表面扩散（三维扩散），以及在膜表面的横向扩散（二维扩散）。这种动态的结合过程可能对突触信号的传播和精确性产生重要影响。

研究还探讨了温度对神经递质与膜结合动力学的影响，通过应用Eyring方程，提取了结合过程中的活化能、活化熵和吉布斯自由能等热力学参数。这些参数揭示了神经递质与膜之间的结合强度和稳定性，特别是对于亲水性神经递质而言，它们与膜的结合较为微弱，且主要依赖于膜表面的物理特性。相比之下，芳香族神经递质的结合则显示出更强的稳定性，这可能与其分子结构和电荷特性有关。

这项研究不仅提供了关于神经递质与膜相互作用的直接证据，还揭示了这种相互作用的多样性。例如，组胺在膜中表现出较高的结合亲和力，而其结构特征（如较小的咪唑环）可能影响其结合的持久性。这表明，神经递质与膜的相互作用不仅仅是简单的脂质渗透，而是涉及复杂的分子动力学过程，包括电荷相互作用、氢键形成以及分子构象的变化。

研究还强调了脂质双分子层在神经递质信号传递中的关键作用。通过单分子检测技术，研究人员能够观察到神经递质在膜表面的结合行为，这为理解突触信号的调控机制提供了新的工具。此外，研究还指出，脂质膜可能作为神经递质的动态储库，通过局部浓缩或保留神经递质，影响其在突触中的可用性和作用时间。

未来的研究可以进一步探索不同脂质组成对神经递质与膜相互作用的影响。例如，胆固醇的存在可能通过改变脂质双分子层的物理特性（如厚度、流动性、界面电位等）来调节神经递质的结合行为。这为理解神经递质如何在不同生理条件下调控突触信号提供了新的方向。此外，结合膜嵌入受体的研究，可能有助于揭示神经递质如何通过膜的调控机制影响受体功能，从而为神经递质作用的非经典模式提供实验证据。

总的来说，这项研究通过单分子WGM传感技术，揭示了神经递质与脂质膜之间的选择性相互作用，为神经递质在突触信号传递中的作用机制提供了新的视角。这些发现不仅深化了我们对神经递质与膜相互作用的理解，还为未来研究神经递质在突触传递中的动态行为奠定了基础。同时，研究也强调了脂质膜在神经信号调控中的重要性，表明其不仅是物理结构的支撑，更可能作为信号调节的主动参与者。这种新的研究方法和视角为探索神经递质与膜之间的复杂相互作用提供了强有力的工具，并可能对精神药物和神经调控研究产生深远影响。