芬戈利莫德通过改善脑膜淋巴管的结构和功能，对自闭症小鼠发挥治疗作用

《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Fingolimod Exerts Therapeutic Effects on Autistic Mice via Improving the Structure and Function of Meningeal Lymphatics

研究证实，Fingolimod通过靶向S1PR3受体抑制TSP1表达，改善母体免疫激活诱导的自闭症样行为及小脑室扩大，为自闭症治疗提供了新机制。

　　本研究探讨了母体免疫激活（MIA）对后代小鼠的神经发育影响，并发现Fingolimod（FTY720）在改善这些影响方面具有显著作用。FTY720是一种临床上用于治疗多发性硬化症（MS）的免疫调节药物，其作用机制主要涉及对鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体的调控。通过一系列实验，研究者不仅确认了FTY720在改善MIA诱导的自闭症样行为方面的有效性，还进一步揭示了其在修复脑膜淋巴管结构和功能中的作用。

研究中使用的MIA模型是通过在妊娠期第12.5天（E12.5）对怀孕小鼠进行皮下注射聚肌苷酸（Poly I:C）来模拟母体免疫激活的情况。这种处理导致后代小鼠出现自闭症样行为特征，如社交障碍、重复性行为、焦虑样行为等。为了评估这些行为变化，研究者采用了一系列行为学实验，包括三室社交测试、大理石埋藏测试、开放场测试、高架迷宫测试以及自体梳理测试。结果显示，FTY720能够显著改善这些行为异常，同时减轻脑室扩张。

脑室扩张被认为是自闭症谱系障碍（ASD）的一个重要病理特征。研究者利用磁共振成像（MRI）和苏木精-伊红（H&E）染色等方法，对MIA诱导的脑室扩张进行了量化分析。FTY720的干预显著减少了脑室面积，这表明其对脑室扩张具有一定的逆转作用。此外，通过观察脑膜淋巴管的结构和功能变化，研究者发现FTY720能够增强脑膜淋巴管的引流能力，这可能是其改善自闭症样行为的重要机制之一。

在体外实验中，研究者使用了SVEC4-10细胞，这是一种常用的淋巴管形成研究模型。实验中发现，干扰素-γ（IFN-γ）处理会显著抑制这些细胞的管形成能力，而FTY720能够逆转这种抑制作用。进一步分析表明，FTY720通过抑制TSP1（一种与淋巴管形成相关的抑制因子）的表达来促进淋巴管形成。这一发现不仅为FTY720的治疗机制提供了新的视角，也为未来针对自闭症谱系障碍的治疗策略提供了理论支持。

脑膜淋巴管在维持中枢神经系统（CNS）的稳态中发挥着重要作用，它们负责将脑脊液（CSF）和免疫细胞引流至深层颈淋巴结（dCLN），从而调节免疫和代谢交换。在自闭症患者中，CSF循环障碍可能导致脑室扩张，而脑膜淋巴管的结构或功能缺陷可能加剧这一过程。因此，研究者认为，FTY720通过改善脑膜淋巴管的功能，有助于缓解自闭症相关的神经炎症和代谢废物积累。

本研究还指出，尽管FTY720在改善自闭症样行为和脑室扩张方面表现出积极效果，但其作为广谱S1P受体调节剂，可能在治疗过程中引发一系列不良反应。例如，临床研究显示，FTY720的使用与感染风险增加、脑血管事件、心肌缺血和高血压等副作用相关。因此，未来的治疗策略可能需要开发更具选择性的S1PR3激动剂或设计FTY720的前药，以实现对脑膜淋巴管的特异性作用，同时减少对其他免疫细胞的影响。

研究团队通过多种实验方法，包括免疫荧光染色、活体可见光成像、Western blot分析和RT-qPCR检测，全面评估了FTY720对脑膜淋巴管结构和功能的影响。这些方法不仅验证了FTY720在体外对SVEC4-10细胞的促淋巴管形成作用，还展示了其在体内对MIA小鼠模型的治疗效果。此外，研究者还探讨了FTY720可能的作用靶点，特别是S1PR3受体，发现其在调节淋巴管形成中的关键作用。

综上所述，本研究揭示了FTY720在改善MIA诱导的自闭症样行为和脑室扩张中的作用机制。通过抑制TSP1的表达，FTY720能够促进淋巴管形成，改善脑膜淋巴管的结构和功能。这些发现不仅为自闭症的病理机制提供了新的视角，也为开发新的治疗策略奠定了基础。未来的研究需要进一步验证这些发现是否适用于其他自闭症模型和患者，并探索如何优化FTY720的使用以最大化其治疗效果并最小化副作用。