综述：成熟与未成熟脑神经营养因子在调节神经可塑性中的双重功能及其糖皮质激素修饰

《Neurochemical Journal》：Dual Functions of Mature and Immature Brain Neurotrophins in Regulating Neuroplasticity and Their Modification by Glucocorticoids

本综述系统阐述了成熟与未成熟脑神经营养因子（BDNF、NGF、NT-3）在新生儿脑发育中的双重调控机制，重点揭示了糖皮质激素（如地塞米松）通过调节其前体（proBDNF/proNGF/proNT-3）与成熟形式的平衡，影响海马神经可塑性及细胞存亡的关键路径。作者团队通过动物实验证实，proBDNF/BDNF比值升高可激活caspase-3依赖性凋亡，为糖皮质激素诱发神经精神疾病及退行性病变的机制提供了新视角。

　　

神经营养因子与糖皮质激素的相互作用

新生儿脑对糖皮质激素等损伤因素高度敏感，其水平异常可能诱发长期神经精神疾病。神经营养因子BDNF（脑源性神经营养因子）、NGF（神经生长因子）和NT-3（神经营养因子-3）在脑发育和应激反应中起核心作用，而它们的未成熟形式（前体蛋白）与成熟形式具有相反功能：成熟神经营养因子通过Trk受体家族促进神经元存活，前体蛋白则倾向于通过p75^NTR受体复合物诱导凋亡。海马作为糖皮质激素受体的高密度区域，成为两者相互作用的关键脑区。

proNGF与NGF在脑神经可塑性调控中的角色

NGF的前体proNGF在健康脑中通过TrkA受体发挥神经营养作用，但在阿尔茨海默病等病理状态下，其与p75^NTR和分选蛋白（sortilin）结合后转为促凋亡功能。研究发现，海马中MMP-7（基质金属蛋白酶-7）的减少导致proNGF积累，进而加速神经退行性变。在新生儿大鼠实验中，地塞米松（0.2 mg/kg）注射6小时后海马Ngf mRNA及成熟NGF蛋白水平显著上升，但proNGF水平及比例未变，提示短期内不引发凋亡路径。

proNT-3与NT-3在神经可塑性调控中的特殊性

NT-3是中枢神经系统中研究较少的神经营养因子，其前体proNT-3在新生儿小脑发育中通过p75^NTR/sortilin促进颗粒神经元退出细胞周期。地塞米松可快速上调新生儿海马中NT-3及其前体的表达，且proNT-3占比升高，但未观测到凋亡指标（如caspase-3）的显著变化，表明NT-3系统对糖皮质激素的响应可能独立于典型凋亡通路。

proBDNF与BDNF的双向调控机制

BDNF通过TrkB受体支持神经元存活与突触可塑性，而其前体proBDNF则通过p75^NTR/sortilin触发凋亡。在新生儿大鼠海马中，地塞米松注射6小时内BDNF蛋白及抗凋亡蛋白Bcl-xL上升，体现保护性应答；但24小时后proBDNF水平反超，伴随活性caspase-3阳性细胞增加，证实proBDNF/BDNF比值升高是促凋亡的关键开关。这一机制在慢性应激、脑缺血及抑郁症模型中同样被验证，凸显其跨病理模型的普适性。

结论：前体与成熟神经营养因子的平衡决定神经命运

本研究强调，糖皮质激素通过差异调节proBDNF、proNGF和proNT-3的表达与加工，主导海马神经可塑性的"双刃剑"效应。其中proBDNF是唯一在新生儿脑中展现独立于成熟形式的表达模式且直接关联凋亡的前体蛋白。该发现为早期应激相关神经病变的干预提供了精准靶点。