重性抑郁障碍共病创伤后应激障碍的神经内分泌与炎症特征研究

《Neurochemical Journal》：Factors Associated with Posttraumatic Stress Disorder in Patients with Major Depressive Disorder

本研究针对重性抑郁障碍（MDD）与创伤后应激障碍（PTSD）高共病率背后的生物学机制尚不明确的问题，开展了病例对照研究。研究人员发现，与单纯MDD患者相比，MDD+PTSD患者血浆皮质醇、脑源性神经营养因子（BDNF）水平显著升高，5-脱氢表雄酮硫酸盐（5-DHEA-S）水平显著降低，皮质醇/5-DHEA-S比值约增加两倍，且中性粒细胞与单细胞比例异常，并与认知功能（MMSE）和状态焦虑（STAI-s）评分相关。这些发现揭示了HPA轴失调、神经营养因子改变及炎症标志物在MDD共病PTSD病理生理中的共同作用，为改善此类患者的诊疗提供了新视角。

　　

在精神健康领域，重性抑郁障碍（Major Depressive Disorder, MDD）和创伤后应激障碍（Posttraumatic Stress Disorder, PTSD）是两种常见且严重影响个体社会功能的疾病。令人关注的是，这两者常常结伴而行，流行病学数据显示，高达30-50%的MDD患者同时患有PTSD。这种共病情况远比单一疾病更为棘手，它通常意味着更严重的症状、更慢性的病程、更差的治疗效果，以及对患者认知功能、职业表现、人际关系和生活质量的更大破坏。尽管临床观察已经明确了这种共病现象的普遍性与严重性，但驱动这两种疾病交织在一起的深层生物学机制，尤其是神经化学和免疫系统的变化，仍然笼罩在迷雾之中。传统的观点往往分别看待MDD和PTSD，例如，在应激反应的核心系统——下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal, HPA）轴的功能上，两者甚至表现出似乎相反的模式：MDD常与HPA轴过度活跃、皮质醇水平升高相关，而PTSD则可能表现为基础皮质醇水平偏低和HPA轴反馈功能增强。那么，当MDD和PTSD共存于同一个体时，其体内的神经内分泌、神经营养和免疫景观究竟会呈现何种特征？这些生物学改变与患者的临床症状，特别是认知功能和焦虑情绪又有何关联？为了拨开这层迷雾，由M.S. Zinchuk和T. A. Druzhkova等研究人员组成的团队在《Neurochemical Journal》上发表了他们的最新研究成果，旨在揭示MDD共病PTSD患者独特的生物学标记。

为了回答上述问题，研究人员采用了严谨的病例对照研究设计。他们从莫斯科神经精神病学研究和临床中心连续招募了95名MDD共病PTSD的患者（病例组），并平行招募了95名在年龄和性别上相匹配的单纯MDD患者（对照组）。所有参与者均经过经验丰富的精神科医生依据ICD-10标准进行诊断确认。研究排除了存在明显认知障碍（MMSE评分≤24）、当前或终生有原发性精神病性障碍、活性物质使用障碍以及严重躯体或神经系统疾病的个体。在研究的初始阶段，收集了所有患者的社会人口学资料，并采用贝克抑郁量表（Beck Depression Inventory, BDI）、状态-特质焦虑量表（State-Trait Anxiety Inventory, STAI）和简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）进行临床评估。关键的生物学指标通过采集患者晨起空腹静脉血进行检测，包括运用酶免疫分析法测定血清皮质醇、5-DHEA-S、垂体激素（ACTH、催乳素）、维生素B9和B12水平，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定脑源性神经营养因子（BDNF）浓度，使用自动化生化分析仪检测C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）等常规生化指标，并通过血细胞分析仪完成全血细胞计数及白细胞分类计数。

临床特征分析

研究结果显示，MDD+PTSD组与单纯MDD组患者在年龄、性别、教育水平、就业状况、婚姻状态等基本社会人口学变量上均具有可比性。两组在大多数共病精神障碍（如惊恐障碍、强迫症、广场恐惧症、边缘型人格障碍）的患病率上也相似。唯一的例外是，单纯MDD组中广泛性焦虑障碍（Generalized Anxiety Disorder）的共病率显著高于MDD+PTSD组。此外，两组患者在BDI抑郁评分、STAI特质焦虑评分、STAI状态焦虑评分以及MMSE认知功能评分上均未显示出统计学差异。这表明，两组患者在入组时具有相似的抑郁、焦虑严重程度和基础认知水平，为后续生物学指标的差异比较奠定了良好的基础。

生化指标与激素水平

对血液生化指标的深入分析揭示了关键差异。与单纯MDD患者相比，MDD+PTSD患者表现出显著升高的血浆皮质醇浓度和显著降低的5-DHEA-S水平。这使得两组的皮质醇/5-DHEA-S比值产生了近乎两倍的巨大差异（MDD+PTSD组约为0.13，单纯MDD组约为0.07）。同时，MDD+PTSD患者的血清BDNF水平也显著高于对照组。然而，在两队之间，其他一些关注的指标，如促肾上腺皮质激素（ACTH）、催乳素、维生素B9、维生素B12、CRP以及常规生化指标（总胆红素、葡萄糖、肌酐、尿素、胆固醇）均未发现显著差异。这些结果清晰地指向HPA轴终端激素平衡失调以及神经营养因子BDNF的改变是MDD共病PTSD的潜在特异性生物学特征。

血常规指标

血常规分析提供了另一个维度的证据。虽然白细胞（WBC）总数、中性粒细胞（NE）和淋巴细胞（LY）的绝对计数在两组间无差异，但它们的相对比例发生了变化。MDD+PTSD患者的中性粒细胞百分比（NE%）显著低于单纯MDD患者，而单核细胞百分比（MO%）则显著高于后者。这提示，在MDD共病PTSD的背景下，可能存在一种独特的免疫细胞分布模式，即向单核细胞系统的轻微偏移。

相关性分析

Spearman等级相关分析进一步阐明了上述生物学指标与临床症状之间的内在联系。一个有趣的发现是，在两组患者中，较高的皮质醇/5-DHEA-S比值均与较差的MMSE认知评分呈现微弱的负相关。这意味着HPA轴的这种失衡状态可能普遍地对MDD患者的认知功能产生不利影响。然而，在MDD+PTSD亚组中，发现了一系列更强且更具特异性的关联：MMSE评分和STAI状态焦虑评分与中性粒细胞水平呈中度正相关；与之相对，MMSE评分与淋巴细胞水平呈中度负相关，STAI状态焦虑评分与淋巴细胞水平也呈较弱的负相关。此外，CRP水平与中性粒细胞水平呈正相关。重要的是，这些在MDD+PTSD组中显著的关联，在单纯MDD组中均未发现。这强烈暗示，炎症免疫系统的参数（中性粒细胞、淋巴细胞）与认知功能、焦虑状态之间的紧密联系，可能是PTSD成分叠加于MDD之上所带来的特有现象。

本研究的主要结论和讨论部分聚焦于MDD共病PTSD的神经生物学基础。研究发现的核心在于MDD+PTSD患者体内存在显著的HPA轴功能失衡，表现为皮质醇水平升高和5-DHEA-S水平降低所导致的皮质醇/5-DHEA-S比值大幅增高。5-DHEA-S被认为能够拮抗皮质醇的细胞效应，因此该比值是评估HPA轴功能状态和机体“分解-合成”代谢平衡的关键指标。其升高反映了更严重的生理应激负荷（allostatic load）。同时，升高的BDNF水平可能并非简单的“有益”或“有害”信号，它既可能代表机体对创伤相关神经生物学改变的一种代偿性适应努力，也可能与创伤记忆的过度巩固有关。

血常规中中性粒细胞比例降低和单核细胞比例升高，结合相关性分析结果，提示创伤性应激通过影响应激反应系统，可能进一步扰乱了细胞免疫的平衡，促进了低度慢性炎症状态。这种炎症状态可能与PTSD特有的症状（如高警觉、创伤再体验）的维持和进展有关，并与认知功能障碍和焦虑情绪相互交织，形成恶性循环。值得注意的是，在单纯MDD组中广泛性焦虑障碍共病率更高，这提示PTSD共病可能在一定程度上“替代”或改变了焦虑的临床表现形式，是未来研究需要谨慎考虑的一个因素。

综上所述，这项研究揭示了MDD共病PTSD患者具有独特的神经内分泌和免疫特征谱。它不仅深化了我们对这两种疾病共病机制的理解，强调了在评估MDD患者时考虑创伤历史和PTSD共病状态的重要性，而且为未来开发针对HPA轴失衡和特定免疫通路的新型治疗策略提供了潜在的生物学靶点。通过整合心理评估与特定的生物学标记（如皮质醇/5-DHEA-S比值、BDNF及特定白细胞亚群比例），临床医生有望更精准地识别MDD共病PTSD的患者，从而实施更具针对性的干预措施，最终改善这类难治性患者的预后。