HAEEPGP肽对β-淀粉样蛋白诱导的神经病理学的治疗潜力

《Molecular Neurobiology》：Therapeutic Potential of HAEEPGP Peptide Against β-Amyloid Induced Neuropathology

阿尔茨海默病Aβ靶向肽HAEE经C端修饰后形成HAEEPGP，显著增强血脑屏障穿透性、与致病Aβ异构体结合能力，并抑制神经炎症及突触退化，在小鼠和线虫模型中显示治疗潜力。

　　

摘要

开发针对阿尔茨海默病的有效疗法仍然是现代医学面临的关键挑战。虽然针对β-淀粉样蛋白（Aβ）的单克隆抗体显示出最显著的临床疗效，但其使用受到血脑屏障通透性差和副作用的限制，这些副作用有时会非常严重。我们之前设计了一种与Aβ四肽具有离子互补性的化合物HAEE，该化合物能够在体内抑制淀粉样蛋白的生成。在这项研究中，我们通过在其C末端添加PGP氨基酸残基来改良HAEE，以改善其药理特性。药代动力学分析显示，¹²⁵I-HAEEPGP在小鼠血浆中的半衰期是¹²⁵I-HAEE的两倍，并且HAEE的C末端修饰显著增强了其进入脑组织的能力。等温滴定量热实验表明，HAEEPGP能与Aβ形成稳定的复合物，并且对病理性异构化的Aβ的亲和力高于对天然肽的亲和力。¹²⁵I-HAEEPGP在5xFAD转基因小鼠脑中的积累量比野生型对照组更高。此外，通过Western blotting、ELISA和流式细胞术实验，我们证明了HAEEPGP显著减少了Aβ诱导的星形胶质细胞和小胶质细胞的活化，防止了5xFAD小鼠的突触退化，并延长了过表达人类Aβ的秀丽隐杆线虫的寿命。这些特性使HAEEPGP成为治疗Aβ相关神经病理学疾病的具有前景的候选药物。