脑小血管疾病中的淋巴系统功能障碍：其与血管周围间隙容积及认知功能的关联

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Glymphatic system impairment in cerebral small vessel disease: associations with perivascular space volume and cognition

脑小血管病（CSVD）患者甘 irrigatory系统功能（通过DTI-ALPS指数评估）与周围血管间隙体积分数（PVS VF）及认知表现的关系。研究发现，CSVD患者ALPS指数显著降低，PVS VF在基底节区（尤其是左侧）显著增大，且ALPS指数通过左基底节区PVS VF中介影响认知功能，证实甘 irrigatory功能障碍与CSVD认知衰退相关。

　　本研究探讨了脑小血管病（CSVD）中，甘油醇（glymphatic）功能障碍与周围血管空间（perivascular space, PVS）扩大以及认知功能下降之间的关系。CSVD是一种以神经认知功能障碍为主要表现的进行性脑血管疾病，其高患病率和严重的认知退化对患者的生活质量和医疗负担产生了显著影响。近年来，越来越多的证据表明，甘油醇系统在清除脑部代谢废物方面起着关键作用，而其功能障碍可能成为多种神经退行性疾病的重要机制之一，包括阿尔茨海默病（AD）和血管性认知障碍（VCI）。然而，甘油醇功能障碍与CSVD之间的具体关系尚未完全明确，尤其是其是否是CSVD的独立诱因或只是疾病进展的一个结果，仍需进一步研究。

甘油醇系统通过脑脊液（CSF）与间质液（ISF）之间的交换，帮助清除脑内的有害物质。这一过程依赖于围绕小血管的周围空间，即PVS，其中CSF进入脑实质后，通过星形胶质细胞中的水通道蛋白AQP4进行扩散，最终沿静脉周围路径被清除。然而，CSVD可能导致血管内皮功能障碍、血脑屏障破坏和动脉搏动减弱，从而影响甘油醇系统的正常运作。同时，甘油醇清除功能的下降也可能加剧CSVD，使得神经毒素如β-淀粉样蛋白和tau蛋白在PVS中积累，进一步损害血管完整性并引发白质损伤。这种相互作用可能形成一个恶性循环，加速认知衰退和脑结构损伤。

在评估甘油醇功能方面，传统的侵入性方法如活体双光子显微镜结合荧光示踪剂注射，虽然被认为是金标准，但仅适用于动物研究。对于人类，动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）使用钆基对比剂（GBCA）间接评估甘油醇相关的溶质清除，但其侵入性和安全性问题限制了其在临床中的广泛应用。因此，开发非侵入性评估方法成为研究的重要方向。本研究采用了一种基于扩散张量成像（DTI）的非侵入性方法，即沿周围血管空间进行的扩散张量成像分析（DTI-ALPS），该方法利用常规的DTI数据，无需注射对比剂，从而避免了相关风险并提高了适用性。

PVS的扩大被认为是CSVD病理生理学中的关键特征之一，反映了脑内液体动力学的异常和废物的积累。尽管已有研究指出ePVS与痴呆症之间的关联，但部分研究未能复现这一联系，这提示需要更精确的定量方法。本研究采用了一种改进的PVS对比度（EPC）方法，结合专用的过滤算法，提高了PVS的可视化效果，并实现了对PVS负担的体积量化分析。这种方法为研究PVS的结构变化提供了更客观和准确的评估工具。

研究结果显示，CSVD患者在基底节（BG）、尾状核、壳核和海马体区域的PVS体积分数显著高于健康对照组（HCs），其中左侧半球的变化更为明显。此外，ALPS指数在CSVD患者中明显下降，尤其是在CSVD-轻度认知障碍（MCI）亚组中最为显著。ALPS指数与PVS体积分数在多个脑区之间呈现出显著的负相关，这表明甘油醇功能的下降可能与PVS的扩大存在密切联系。同时，ALPS指数还与整体认知功能、执行功能、处理速度和视觉空间功能呈显著正相关，提示甘油醇功能的异常可能对认知表现产生广泛影响。

进一步的中介效应分析表明，ALPS指数在CSVD患者的壳核PVS体积分数与MoCA评分之间起部分中介作用，尤其是在左侧半球中更为显著。这一发现为理解甘油醇功能障碍如何通过影响PVS体积进而导致认知障碍提供了新的视角。值得注意的是，本研究首次报告了这种中介效应，表明甘油醇系统可能在CSVD的认知损伤中扮演重要角色。

从神经解剖学角度来看，壳核作为前额叶-纹状体回路的关键组成部分，其功能障碍可能对执行功能和处理速度产生显著影响。这些功能主要依赖于前额叶皮层与壳核之间的有效连接，而甘油醇功能的下降可能导致这一连接的受损，从而引发认知功能的下降。此外，研究还发现左侧壳核的PVS体积分数与认知功能的关联更为显著，这可能与右利手人群左侧半球在运动计划和顺序处理中的主导地位有关。这种左右半球的不对称性可能反映了CSVD病理变化的区域特异性。

研究结果还表明，PVS体积分数的增加可能与CSVD的某些神经影像学特征有关，如白质高信号（WMH）和基底节ePVS等级。然而，研究并未发现PVS体积分数与脑梗死或微出血（CMBs）之间的显著关联，这可能意味着PVS的变化主要与甘油醇功能障碍有关，而非其他结构性病变。此外，尽管海马体PVS体积分数与视觉空间功能相关，但与记忆或语言功能无明显联系，这可能反映了海马体在CSVD病程中的不同影响机制。

尽管本研究提供了重要的见解，但其方法学上仍存在一些局限性。首先，由于样本量有限，研究结果可能受到选择偏倚的影响。其次，ALPS指数的计算依赖于手动定义的感兴趣区域（ROI），这可能引入一定的主观性，未来可考虑采用自动化方法以提高一致性。此外，研究未涉及睡眠质量和抑郁症状等可能影响甘油醇功能和认知表现的因素，这可能限制了对CSVD病理机制的全面理解。因此，未来的研究应包括更全面的临床评估，并结合纵向设计和更直接的甘油醇功能检测方法，以进一步验证这些发现。

总体而言，本研究揭示了CSVD中甘油醇功能障碍与PVS扩大以及认知功能下降之间的复杂关系，强调了甘油醇系统在疾病进展和认知衰退中的潜在作用。这些发现不仅有助于更深入地理解CSVD的病理机制，也为开发新的影像学生物标志物和干预策略提供了理论依据。未来的研究应进一步探索甘油醇功能障碍的可变性，并评估其在临床管理中的应用潜力。