综述：阿尔茨海默病症状治疗与疾病修正治疗的比较疗效与安全性：一项系统评价和网络荟萃分析

《Frontiers in Neuroscience》：Comparative efficacy and safety of symptomatic therapy and disease-modifying therapy for Alzheimer’s disease: a systematic review and network meta-analysis

阿尔茨海默病（AD）治疗正从症状缓解转向疾病修饰疗法（DMTs），本研究通过网络Meta分析比较了10种药物（包括DMTs和症状缓解剂）的认知、功能及安全性效果。纳入23项RCT共1.6万参与者，结果显示Aducanumab在MMSE、ADAS-cog和ADCS-ADL评分上显著优于安慰剂，SUCRA值最高达98.6%；Memantine在神经精神症状（NPI）方面SUCRA值最高（80.8%）。DMTs如Aducanumab和Lecanemab虽有效但伴随ARIA等风险，症状缓解剂（如Memantine）安全性较高但疗效有限。需结合患者生物标志物、疾病阶段及风险偏好制定个体化方案，未来需更多高质量RCT验证。

　　近年来，阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）已成为全球范围内影响最广泛的神经退行性疾病之一。随着人口老龄化的加剧，AD的患病率持续上升，预计到2050年，全球将有超过13900万人受到影响。尽管医学界对AD的研究已持续数十年，但有效的治疗手段依然有限。目前，AD的治疗主要分为两类：一类是针对症状的治疗，旨在缓解认知和行为障碍；另一类是疾病修饰疗法（Disease-Modifying Therapies, DMTs），其目标是延缓或阻止疾病的进展。然而，传统的对症治疗虽然在一定程度上能够改善患者的生活质量，但无法触及AD的根本病因，而新型的DMTs则因其潜在的病理干预能力，正逐渐成为研究和临床应用的重点。

DMTs的核心理念是通过干预AD的关键病理机制，如β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白异常磷酸化以及神经炎症反应，从而改变疾病的自然病程。这一类药物中，单克隆抗体（Monoclonal Antibodies, MABs）因其靶向清除Aβ的能力而备受关注。其中，aducanumab、lecanemab和donanemab是目前被美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的几种重要药物。这些药物的临床应用，标志着AD治疗从单纯的对症支持向更深层次的病理干预转变。然而，DMTs的推广仍面临诸多挑战，包括对疾病诊断标准的依赖、药物的安全性问题以及个体化治疗策略的制定。

目前，AD的治疗仍以对症药物为主，如乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。AChEIs，包括多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏，通过增加乙酰胆碱的浓度来改善认知功能，但其效果通常较为有限，且无法改变疾病的进程。而memantine作为NMDA受体拮抗剂，因其对神经元的保护作用，被认为在改善AD患者的神经精神症状方面具有一定的优势。尽管这些传统药物在临床上广泛应用，但其局限性也日益显现，即它们主要缓解症状，而非针对疾病的根本原因进行干预。

随着对AD发病机制的深入研究，针对Aβ病理的DMTs逐渐成为研究热点。其中，aducanumab作为首个获批的抗Aβ单克隆抗体，其在临床试验中显示出一定的认知改善效果。然而，其疗效仍存在争议，尤其是在不同剂量和患者群体中的表现差异。在EMERGE和ENGAGE两项关键性III期临床试验中，aducanumab在高剂量组中表现出对认知衰退的显著减缓作用，但同时也伴随着较高的不良事件发生率，尤其是与Aβ清除相关的影像学异常（Amyloid-Related Imaging Abnormalities, ARIA）。ARIA通常表现为脑水肿或微出血，可能与治疗过程中Aβ的快速清除有关，从而引发血管炎症反应。此外，ApoE4基因型的患者似乎更容易出现这些不良反应，提示在使用DMTs时，需要考虑患者的遗传背景和个体差异。

相比之下，lecanemab在III期临床试验中展现出更优的疗效。其在18个月的随访中显著减缓了认知功能的下降，尤其是在脑Aβ负担较高的患者群体中。此外，lecanemab还表现出对tau蛋白病理的抑制作用，进一步支持其作为DMT的潜力。然而，其安全性也受到关注，尤其是在一些非监管试验中发现的新不良事件，如震颤、偏头痛和胰腺癌等，提示需要对药物的长期安全性进行持续监测。

donanemab则在部分III期试验中表现出一定的疗效，尤其是在早期AD患者中，其在76周的随访中显著降低了脑Aβ水平，并减缓了认知和日常功能的衰退。然而，其对认知功能的改善效果并未达到与aducanumab和lecanemab相同的程度，且其在某些次要终点上未表现出统计学意义上的显著差异。这表明donanemab可能在某些患者亚群中具有一定的应用价值，但其整体疗效仍需进一步验证。

除了针对Aβ的DMTs，还有其他药物，如GV-971，其通过调节肠道菌群来影响AD的病理过程。GV-971是一种口服的酸性线性寡糖，由中国上海绿谷制药研发，并于2019年在中国获批用于治疗轻度至中度AD。该药物通过减少Aβ沉积和tau病理，同时降低神经炎症反应，从而改善认知功能。然而，其在国际多中心III期临床试验中的表现尚未得到充分验证，部分研究结果显示其在次要终点如ADCS-ADL和NPI上与安慰剂无显著差异，这可能与其研究设计、样本量或评估工具的敏感性有关。

网络荟萃分析（Network Meta-Analysis, NMA）为比较不同药物的疗效和安全性提供了新的视角。通过整合直接和间接证据，NMA能够更全面地评估各种治疗策略的相对优势。在本研究中，NMA涵盖了23项随机对照试验（RCTs），涉及16010名患者，评估了包括传统对症治疗和新型DMTs在内的九种药物。结果显示，aducanumab在多项认知评估中表现出显著优势，如ADAS-cog和MMSE评分的改善，同时在功能评估（如ADCS-ADL）中也具有较高的排名。然而，其安全性问题不容忽视，尤其是在ApoE4携带者和接受多药联合治疗的患者中，不良事件的发生率较高。

与此同时，memantine在改善神经精神症状方面仍显示出较高的临床价值。尽管其对认知功能的改善效果不如DMTs显著，但其副作用较少，且在长期使用中表现出一定的稳定性。这一结果表明，对于某些特定的AD患者群体，尤其是那些主要表现为行为和情绪障碍的患者，memantine仍然是一个重要的治疗选择。

此外，本研究还强调了药物选择中的个体化原则。由于AD的异质性和患者群体的多样性，不同药物在不同患者中的疗效和安全性可能存在显著差异。因此，临床医生在选择治疗方案时，应综合考虑患者的疾病阶段、生物标志物状态（如Aβ和tau蛋白水平）、遗传背景（如ApoE基因型）以及潜在的药物相互作用等因素。同时，药物的使用应伴随严格的监测，以及时识别和处理可能的不良反应。

从方法学的角度来看，本研究采用的NMA方法具有一定的优势。它不仅整合了多个药物的直接和间接比较数据，还通过SUCRA评分对药物的相对疗效进行了系统评估。然而，该研究也存在一些局限性。首先，由于缺乏直接的头对头试验，部分结果可能受到间接比较的偏差影响。其次，不同研究使用的评估工具可能存在差异，导致结果的可比性降低。此外，部分研究的样本量较小，或存在较高的异质性，这可能影响结果的可靠性。最后，由于数据主要来源于公开文献，可能存在发表偏倚，尤其是对阴性结果或非统计学显著性的研究较少。

总体而言，尽管DMTs在改善AD患者的认知功能和日常活动能力方面展现出一定的潜力，但其应用仍需谨慎。这些药物的临床疗效和安全性尚未完全确立，尤其是在长期使用和不同患者亚群中的表现仍有待进一步研究。相比之下，传统对症治疗药物如memantine在改善神经精神症状方面仍具有不可忽视的临床价值。因此，未来的AD治疗策略应更加注重个体化和综合化，结合多种治疗手段以达到最佳的治疗效果。同时，还需要加强针对新型DMTs的临床研究，尤其是在长期随访和安全性评估方面，以推动其在临床实践中的广泛应用。