DOCK8缺陷相关进行性多灶性白质脑病：原发性免疫缺陷中JC病毒再激活的新发现

《Journal of NeuroVirology》：Progressive multifocal leukoencephalopathy in a young adult with DOCK8 deficiency: a case of JC virus reactivation in primary immunodeficiency

本刊推荐：针对年轻患者出现JC病毒(JCV)相关进行性多灶性白质脑病(PML)却无明确医源性或获得性免疫抑制病因的临床难题，研究人员开展了一项DOCK8缺陷与PML关联性的病例研究。通过详细记录患者临床表现、神经影像学特征及基因测序结果，证实了DOCK8缺陷可作为PML的独立危险因素，为原发性免疫缺陷相关中枢神经系统并发症的诊疗提供了重要依据。

　　

在神经免疫学领域，进行性多灶性白质脑病(Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML)一直被视为免疫抑制状态的"哨兵疾病"。这种由JC病毒(John Cunningham virus, JCV)再激活引起的致命性脱髓鞘疾病，常见于HIV/AIDS患者或接受免疫抑制剂治疗的个体。然而，当年轻患者出现典型PML症状却缺乏明确获得性免疫缺陷证据时，临床诊断便陷入迷雾。这种诊断困境揭示了当前对原发性免疫缺陷相关PML认知的空白，也促使研究者将目光投向遗传性免疫失调综合征。

《Journal of NeuroVirology》最新报道的这起病例，为解开这一谜题提供了关键线索。一名来自迪拜的21岁男性患者，带着复杂的医疗史走进学者视野：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、地中海贫血特征、反复呼吸道感染、支气管扩张、湿疹、疣病、重症水痘病史以及曾因疱疹性角膜炎需角膜移植。更值得注意的是，先前的免疫学检查已发现CD4⁺淋巴细胞减少、低IgM、高IgE（2916 mg/dL）以及疫苗应答不良等异常表现。

2024年10月，患者出现进行性加重的步态障碍、构音障碍、吞咽困难及左侧面部手臂麻木。颅脑MRI检查显示小脑和脑干区域存在钆增强T2/FLAIR高信号病灶。脑脊液JC病毒PCR检测结果高达5,320 copies/mL，这些发现共同符合PML的确定性诊断标准。

令人意外的是，在未接受特定治疗的情况下，患者的部分症状（构音障碍、吞咽困难和麻木感）出现了自发改善。然而，协调功能障碍和步态异常持续存在，促使研究团队进行更深入的病因探索。全基因组测序最终揭示谜底：患者携带DOCK8基因的复合杂合致病突变，包括15-25号外显子缺失和移码突变（c.4957_4958del; p.Thr1653Glnfs*21），符合常染色体隐性高IgE综合征(Autosomal Recessive Hyper-IgE Syndrome, AR-HIES)的诊断。流式细胞术进一步证实患者单核细胞和B细胞中DOCK8蛋白表达几乎缺失，NK细胞中部分减少，CD3⁺T细胞中表达轻度下降。

主要技术方法

本研究采用临床病例分析结合多模态检测技术：通过全基因组测序进行基因变异鉴定；利用流式细胞术定量免疫细胞亚群蛋白表达；采用脑脊液JC病毒PCR进行病原体检测；运用系列颅脑MRI增强扫描进行神经影像学动态评估。

研究结果

临床特征与诊断过程

患者表现为典型的PML神经系统症状，包括小脑性共济失调、锥体束征和脑神经功能障碍。影像学动态监测显示，尽管初始病灶存在强化，但随访时强化消退且T2/FLAIR信号异常范围缩小，提示疾病自发稳定倾向。这种非典型病程与DOCK8缺陷患者常见的严重感染预后形成鲜明对比。

免疫学特征

实验室检查呈现特征性免疫失调模式：CD4⁺淋巴细胞减少、低IgM血症、显著高IgE血症。值得注意的是，患者存活至成年且PML病程相对温和的现象，可能与NK细胞和/或T细胞中存在的体细胞回复突变(somatic reversion)有关，这种遗传补偿机制可能部分缓解了DOCK8缺陷的临床严重度。

分子诊断价值

基因检测不仅明确了DOCK8缺陷的分子诊断，还发现一个意义未明的变异（c.5408A>G; p.Lys1803Arg）。这种精准分型为理解PML在原发性免疫缺陷中的发病机制提供了分子层面证据，也凸显了在无明确获得性免疫缺陷的PML患者中进行遗传学筛查的重要性。

讨论与意义

本病例通过多学科协作，首次详细描绘了DOCK8缺陷相关PML的完整临床谱系。研究证实，这种原发性免疫缺陷可独立于HIV/AIDS或医源性免疫抑制状态，成为PML的致病基础。患者相对温和的病程提示，体细胞回复突变可能改变疾病自然史，这为理解免疫缺陷疾病的表型异质性提供了新视角。

与既往报道的两例DOCK8缺陷伴PML患者相比，本病例的独特价值在于展示了疾病稳定甚至自发改善的可能性。这种临床差异可能反映不同基因型-表型关联或修饰因子影响，强调需要建立更精细的预后评估体系。

从临床实践角度，本研究强烈建议对无明确诱因的年轻PML患者进行原发性免疫缺陷筛查。早期识别DOCK8缺陷等遗传病因，不仅能解释疾病机制，更可指导个体化治疗（如造血干细胞移植时机选择）和家族遗传咨询。

该案例同时拓展了对PML病理生理学的认知边界——除经典T细胞免疫缺陷途径外，DOCK8相关的细胞骨架调节和免疫细胞迁移功能障碍，可能创造独特的病毒再激活微环境。这种机制多样性提示，针对不同免疫缺陷背景的PML可能需要差异化的治疗策略。

最终，本研究架起了原发性免疫缺陷与神经病毒学间的学科桥梁，证明遗传性免疫失调可作为神经感染性疾病的重要背景。这种跨学科视角将推动更精准的PML风险分层和预防策略，也为开发靶向免疫重建疗法提供理论依据。