基于分子特征与临床数据整合模型提升转移性尿路上皮癌免疫检查点抑制剂疗效预测

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Combining molecular patterns and clinical data for better immune checkpoint inhibitor prediction in metastatic urothelial carcinoma

本研究针对转移性尿路上皮癌(mUC)患者免疫检查点抑制剂(ICI)疗效预测难题，通过多中心回顾性研究整合临床参数与770个免疫相关基因表达数据，开发出结合神经元特征、PSMB10等新型生物标志物的预测模型，其预测效能(AUC=0.89)显著优于PD-L1免疫组化等传统指标，为个体化免疫治疗策略制定提供新依据。

　　

在全球范围内，尿路上皮癌(Urothelial Carcinoma, UC)每年导致超过60万新发病例和20万死亡病例，其中转移性尿路上皮癌(mUC)患者的5年总生存率仅为8%左右。尽管免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICI)的出现为晚期UC患者带来了希望，但仅有20-30%的患者能够从治疗中获益，且持久反应更为罕见。当前临床常用的PD-L1免疫组化检测预测价值有限，许多PD-L1阴性患者仍然对ICI治疗有反应，这使得开发更精准的预测工具成为当务之急。

在这项发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》的研究中，M.Váradi等研究人员开展了一项多中心回顾性研究，旨在通过整合临床病理特征、实验室参数和多基因分子标志物，构建一个更准确的ICI疗效预测模型。研究纳入了100例接受ICI治疗的mUC患者，收集了他们的福尔马林固定石蜡包埋(Formalin-Fixed, Paraffin-Embedded, FFPE)肿瘤样本，并采用NanoString技术分析了770个免疫相关基因的表达谱。

研究团队主要运用了以下关键技术方法：通过NanoString nCounter Pan-Cancer IO 360面板进行高通量基因表达分析；采用定制化的48基因面板进行分子亚型分类；使用Dako 22C3抗体进行PD-L1免疫组化评估；应用随机生存森林(Random Survival Forest)算法构建整合预测模型。研究队列来自六个泌尿肿瘤中心的真实世界数据，包含首线(1L)和二线(2L)治疗患者。

PD-L1免疫组化的预测价值有限

研究发现，在77例可评估的患者中，PD-L1免疫组化与生存结局无显著相关性。在三种评分系统中，仅免疫细胞(Immune Cell, IC)评分与疾病控制率(Disease Control Rate, DCR)存在显著关联，但其阴性预测值(Negative Predictive Value, NPV)仅为60%，表明单独使用PD-L1作为生物标志物存在明显局限性。

分子亚型与治疗反应的相关性

研究人员应用四种分子分型系统(MDA、TCGA、Lund和共识分类)进行分析，发现某些分子亚型与治疗反应存在显著关联。TCGA分类中的管腔浸润型(Luminal-infiltrated)和MDA分类中的p53样亚型患者表现出更长的总生存期(Overall Survival, OS)。特别值得注意的是，神经元特征评分高的患者(≥3.2)具有更好的OS和无进展生存期(Progression-Free Survival, PFS)。

新型基因标志物的发现与验证

通过差异基因表达分析，研究团队鉴定出23个与OS显著相关的基因，其中5个新基因(PSMB10、HLA-E、IRF7、CXCL12和C3)在IMvigor210数据集中得到验证。PSMB10作为免疫蛋白酶体(Immunoproteasome, IP)的关键组分，是唯一一个在OS和DCR两个终点均显示预测价值的基因，其高表达与更好的ICI治疗反应相关。

整合预测模型的卓越性能

研究人员开发了一个包含4个实验室参数(LDH、血红蛋白、eGFR、NLR)和9个基因表达标志物(CR2、HLA-E、IRF7、PSMB10等)以及神经元特征评分的整合模型。该模型在测试队列中表现出色，曲线下面积(Area Under the Curve, AUC)达到0.89，一致性指数(Concordance Index, c-index)为0.77。基于模型评分将患者分为高低风险组，高风险组的中位OS仅为7.6个月，而低风险组达到40.3个月(风险比[Hazard Ratio, HR]=10.86, p=0.002)。

研究结论与意义

这项研究证实了单独使用PD-L1等传统生物标志物在预测ICI疗效方面的局限性，同时发现神经元特征、MDA p53样亚型和TCGA管腔浸润型等分子特征与更好的治疗反应相关。特别重要的是，研究鉴定出的PSMB10等新型基因标志物以及开发的整合预测模型，显著提高了对mUC患者ICI治疗反应的预测准确性。

该研究的创新点在于首次在真实世界队列中系统评估了PD-L1免疫组化的预测性能参数，并成功将分子标志物与临床参数整合，构建出具有卓越预测效能的模型。这一成果为推进尿路上皮癌的精准免疫治疗提供了重要依据，有望在未来临床实践中指导治疗决策，优化患者分层管理。

研究的局限性包括其回顾性设计、治疗线数和药物的异质性，以及缺乏外部验证队列。未来需要在独立的前瞻性研究中进一步验证这一整合模型的预测价值，并探索其在组合治疗策略中的应用潜力。