PD-1与BTK抑制剂维持治疗在CAR-T细胞疗法后实现中枢神经系统淋巴瘤持续缓解的作用与机制探析

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Sustained remission with PD-1 and BTK inhibitors maintenance after chimeric antigen receptor T-cell therapy in CNS lymphoma

本研究针对中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）患者接受嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法后缓解持续时间短的核心难题，首次提出采用程序性死亡蛋白-1抑制剂（PD-1i）联合布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）作为维持治疗策略。通过对22例CNSL患者的长期随访发现，该维持方案使完全缓解患者的2年持续缓解率达到100%，显著优于非维持组（P=0.04），为改善CAR-T疗法长期疗效提供了创新性解决方案。

　　

在血液肿瘤治疗领域，中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）始终是临床医生面临的重大挑战。这种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤分为原发性（PCNSL）和继发性（SCNSL）两类，传统治疗方案如MATRix（甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替派、利妥昔单抗）方案虽在临床试验中显示良好效果，但真实世界研究表明约25%患者对该方案耐药，且65%出现严重感染并发症。更严峻的是，一旦疾病复发或进展，患者的预后极差，迫切需要创新治疗策略。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的出现为复发/难治性B细胞淋巴瘤患者带来了革命性希望。然而，由于血脑屏障的存在、肿瘤微环境异质性以及担心细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）风险增加，早期关键临床试验大多排除了CNSL患者。尽管后续研究如TRANSCEND试验初步证实了CAR-T疗法在CNSL患者中的可行性，但缓解持续时间短成为限制其临床应用的主要瓶颈。

为突破这一局限，苏州大学附属第一医院研究团队在《Cancer Immunology, Immunotherapy》发表了最新研究成果，探讨PD-1抑制剂（PD-1i）联合BTK抑制剂（BTKi）维持治疗在CAR-T疗法后维持长期缓解的潜力。该研究回顾性分析了2017年9月至2024年3月期间接受CAR-T治疗的22例CNSL患者，其中5例为PCNSL，17例为SCNSL，中位年龄53岁，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为主要病理类型（77.3%）。

研究采用的关键技术方法包括：从患者外周血分离淋巴细胞，经CD3/CD28磁珠激活后，使用含抗CD19/CD20/22单链可变片段（scFv）、4-1BB共刺激域和CD3ζ T细胞激活域的慢病毒载体转导，制备第二代CAR-T细胞；采用氟达拉滨+环磷酰胺（FC）或地西他滨/阿扎胞苷+FC方案进行淋巴细胞清除；对达到缓解的患者给予PD-1i（替雷利珠单抗）联合BTKi（泽布替尼、奥布替尼或伊布替尼）维持治疗1年。

疗效与生存分析

研究结果显示，最佳总体缓解率（ORR）达90.9%，最佳完全缓解率（CRR）为68.2%。中位随访20.7个月，预计2年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为59.1%和71.6%。PCNSL患者2年PFS和OS率均达80%，而SCNSL患者分别为52.9%和68.8%。

维持治疗对比分析

针对15例达到完全缓解的患者进行亚组分析发现，接受PD-1i和BTKi维持治疗的8例患者2年持续缓解率（DOR）为100%，而未接受维持治疗的7例患者1年DOR率仅为57.1%，两组差异具有统计学意义（Log-rank检验，P=0.04）。

安全性评估

安全性方面，54.5%患者发生CRS，其中3例（13.6%）为3级CRS，仅1例出现1级ICANS，无严重神经毒性事件。所有CRS和ICANS均通过地塞米松控制。血液学毒性方面，21例发生3/4级中性粒细胞减少，17例出现3/4级血小板减少，1例因持续血小板减少导致脑出血死亡。

CAR-T细胞扩增动态

21例患者检测了体内CAR-T拷贝数，中位峰值CAR-T计数为22，300/mL，SCNSL和PCNSL患者中位峰值时间均为0.3个月，表明CAR-T细胞在CNSL患者体内能够有效扩增并浸润中枢神经系统。

研究讨论部分指出，与传统报道相比，本研究观察到更高的缓解率可能归因于优化的淋巴细胞清除方案和双靶点CAR-T产品的应用。15例患者接受AZA/DAC-FC淋巴细胞清除方案，93.3%达到缓解，表明去甲基化药物可能通过逆转肿瘤抑制基因超甲基化、上调CD19表达和增强CAR-T增殖来改善疗效。17例患者接受CD19/CD22双靶点CAR-T产品，94.1%达到缓解，有效规避了抗原逃逸导致的耐药。

值得注意的是，尽管PD-1抑制剂单药在预防CAR-T后复发方面效果有限，但本研究采用的PD-1i联合BTKi方案显示出协同作用。研究者认为，CAR-T耗竭可能由多因素机制驱动，存在显著个体异质性，因此针对单一机制可能不足以保证长期缓解。联合治疗方案可能通过同时靶向多个免疫逃逸途径，更有效地维持CAR-T功能。

然而，研究也承认其局限性：样本量较小、回顾性设计以及缺乏微小残留病（MRD）监测数据。因此，PD-1i和BTKi维持治疗的确切益处仍需前瞻性大样本研究验证。未来研究应整合单细胞RNA测序和空间转录组学等多组学方法，全面表征免疫逃逸景观，为个体化维持策略提供依据。

该研究的临床意义在于首次提出并初步验证了CAR-T疗法后维持治疗的概念，为改善CNSL患者长期预后提供了新思路。同时强调，即使有个体化维持方案，开发有效的挽救治疗同样重要，研究中仅1例接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）联合glofitamab的患者通过挽救治疗达到持续缓解，凸显了当前挽救治疗的局限性。

综上所述，这项研究不仅证实了CAR-T疗法在CNSL患者中的安全性和有效性，更重要的是提出了PD-1i联合BTKi维持治疗可显著延长缓解持续时间的新策略，为优化CNSL治疗模式提供了重要参考。未来需要更大规模的前瞻性研究来确认这些发现，并深入探索CAR-T治疗后复发的机制，以指导更精准的个体化维持治疗。