CAR-T疗法在布朗克斯多元人群中的真实世界临床结局分析

《Annals of Hematology》：Real-world clinical outcomes of CAR-T therapy from the Montefiore health system in the Bronx

本刊推荐：为解决CAR-T疗法在多样化城市人群中的疗效与安全性数据缺乏问题，研究人员开展了针对布朗克斯蒙特菲奥里健康系统79例DLBCL患者的真实世界研究。结果表明，CAR-T治疗可实现50.6%的完全缓解(CR)，但CRS(76.0%)和ICANS(49.4%)等并发症高发。完全缓解可显著降低3年死亡风险(aHR=0.13)，而心力衰竭(CHF)和慢性肾病(CKD)等合并症会增加死亡风险。该研究为 underserved populations 的CAR-T治疗提供了重要循证依据。

　　

在癌症治疗领域，嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-cell, CAR-T）疗法自2017年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准以来，已成为治疗血液系统恶性肿瘤的一种革命性免疫疗法。这种创新方法通过基因工程技术改造患者自身的T细胞，使其表达能够特异性识别并攻击癌细胞的合成受体。对于常规治疗无效的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-cell Lymphoma, DLBCL）等患者而言，CAR-T疗法带来了新的希望。然而，这种强大的治疗手段是一把双刃剑。与其显著疗效相伴的是显著的急性及长期副作用，其中最常见且严重的是细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune Effector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS）。此外，CAR-T疗法高昂的成本也可能限制其在某些人群中的可及性。此前的研究表明，在血液系统恶性肿瘤的治疗结局中存在健康差异， underserved populations（医疗服务不足人群）可能面临更严峻的挑战。大多数现有数据来源于经过严格筛选的临床试验，而在真实世界临床环境中，特别是在种族、民族多样且合并症负担较高的城市人群中，CAR-T疗法的长期效果和并发症的影响尚不明确。

为了填补这一知识空白，由Sonya Henry、Ahmed Abbasi、Aiman Hafeez、Aditi Vichare、R. Alejandro Sica和Tim Q. Duong组成的研究团队，在《血液学年鉴》（Annals of Hematology）上发表了一项研究，旨在报告纽约布朗克斯区蒙特菲奥里健康系统（Montefiore Health System）中CAR-T疗法治疗后长达5年的真实世界临床结局。该中心是美国国立卫生研究院（NIH）指定的综合癌症中心，服务于一个以少数族裔和低收入为主、合并症发生率较高的人群，这部分人群在CAR-T相关文献中代表性不足。

本研究回顾性分析了2018年3月至2024年7月期间在蒙特菲奥里健康系统接受CAR-T疗法（主要为Axicabtagene Ciloleucel）治疗的79例DLBCL患者的数据。研究数据来源于电子病历系统，并采用观察性医疗结果合作伙伴（Observational Medical Outcomes Partnership, OMOP）通用数据模型进行提取和整理。研究获得了机构审查委员会的批准，并豁免了知情同意。研究人员收集了患者的人口统计学特征、基础疾病、社会经济因素、CAR-T治疗前的疾病状态和治疗史，以及CAR-T治疗后的急性并发症（如CRS、ICANS、心脏毒性、肺部事件等）和实验室检查结果。主要研究结局是CAR-T治疗后的完全缓解（Complete Remission, CR）率和治疗后3年的全因死亡率。此外，还通过Kaplan-Meier法绘制了长达5年的生存曲线，并采用多变量Cox比例风险模型计算了调整后的风险比（Adjusted Hazard Ratio, aHR），以识别与死亡风险相关的因素。

患者基线特征

研究队列的平均年龄为60.86±14.22岁，54.43%为男性。种族构成呈现多样性：非西班牙裔黑人占24.05%，非西班牙裔白人占32.91%，西班牙裔占29.11%。几乎所有患者均患有DLBCL。在CAR-T治疗前，41.77%的患者疾病进展，40.51%为复发，15.19%的患者接受过至少2线化疗，34.18%存在双重打击或更复杂的基因突变，24.05%曾接受过自体干细胞移植（Autologous Stem Cell Transplant, ASCT）。患者合并症负担较高，前五位依次是高血压（60.76%）、吸烟（43.04%）、2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM, 31.65%）、肥胖（29.11%）和充血性心力衰竭（Congestive Heart Failure, CHF, 22.78%）。保险状况方面， Medicaid（医疗补助计划）占35.44%，Medicare（医疗保险）占32.91%，私人保险占26.58%。

治疗反应与生存结局

CAR-T治疗后，50.63%的患者达到完全缓解，16.46%达到部分缓解，22.78%出现疾病进展。治疗期间累积死亡率为10.13%，治疗后1年、2年和5年的累积死亡率分别为21.52%、24.05%和34.18%。Kaplan-Meier生存分析显示，达到完全缓解的患者其生存概率显著高于未达到完全缓解的患者。

完全缓解与死亡风险的关联

多变量分析显示，CAR-T治疗后达到完全缓解是降低3年死亡风险的独立保护因素（aHR = 0.13, 95% CI [0.04, 0.43]）。这意味着与未达到CR的患者相比，达到CR的患者死亡风险降低了87%。然而，研究未发现任何变量（包括人口学特征、疾病状态、治疗史等）能够独立预测患者是否会获得完全缓解。社会经济状况（如保险类型、收入水平）与死亡率无显著关联。但合并症显著影响预后，预先存在的心力衰竭（aHR = 5.63, 95% CI [2.13, 14.85]）和慢性肾病（Chronic Kidney Disease, CKD, aHR = 4.13, 95% CI [1.64, 10.45]）与更高的3年死亡风险相关。基因突变、既往ASCT或多次化疗史与死亡率无显著关联。

血液生物标志物

研究人员比较了CAR-T治疗前（0-3个月）和治疗期间（0-3个月后）的血液生物标志物。结果显示，白细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、单核细胞百分比、凝血酶原时间、国际标准化比值、肌酐、丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、白蛋白和钙水平在治疗前后存在显著差异。在多变量分析中，唯有治疗前（aHR = 4.90, 95% CI [1.77, 13.65]）和治疗期间（aHR = 5.05, 95% CI [1.60, 15.91]）的高乳酸脱氢酶水平是3年死亡风险的显著预测因子。LDH是细胞周转和肿瘤负荷的标志物，其升高通常提示疾病更具侵袭性或存在更严重的炎症状态。

治疗相关并发症

CAR-T治疗相关的急性并发症发生率较高：CRS为75.95%，中性粒细胞发热为58.23%，败血症为18.99%，需要重症监护室治疗为18.99%，ICANS为49.37%，心脏并发症为10.13%，肺部并发症为11.39%，胃肠道并发症为10.13%。相关性分析表明，ICANS的发生与CRS、入住ICU和败血症显著相关。肺部并发症也与入住ICU和败血症显著相关。而心脏和胃肠道并发症与CRS、发热、ICU入住或败血症无显著相关性。

心脏毒性专项评估

针对心脏毒性，研究人员特别分析了心肌肌钙蛋白I和左心室射血分数的变化。结果显示，在CAR-T治疗幸存者中，仅有少数患者在治疗期间或治疗后出现异常的心肌肌钙蛋白I或射血分数，且这些异常大多为预先存在。这表明CAR-T疗法并未导致显著的短期或长期心功能不全。

研究结论与意义

该项研究提供了在种族多元、合并症负担高的城市人群中应用CAR-T疗法的真实世界证据。研究表明，尽管约半数患者可通过CAR-T治疗获得完全缓解，但疾病进展率和长期死亡率依然不容忽视，尤其是在合并心力衰竭或慢性肾病的患者中。CAR-T治疗后达到完全缓解是降低长期死亡风险的强有力预测因子，凸显了获得持久治疗反应的重要性。研究同时揭示了高发的急性并发症，特别是CRS和ICANS，以及它们与严重临床事件（如ICU入住和败血症）的关联，强调了在类似人群中需要加强毒性监测和管理。值得注意的是，尽管该队列患者合并症负担高于通常临床试验报告的水平，但其完全缓解率和生存率与真实世界及试验数据基本一致，这表明CAR-T疗法即使在医学上复杂的患者中也能产生持久的益处。社会经济因素在本研究中未显示出与死亡结局的显著关联，但这可能与样本量较小有关。总之，这些发现增进了我们对CAR-T疗法在医疗服务不足人群中的应用的理解，有助于为类似临床环境中的患者选择、支持性护理策略和毒性管理提供信息，从而努力减少健康差异。