膜联蛋白A11蛋白病谱系扩展：额颞叶变性及运动神经元病中TDP-43共聚集的新见解

《Acta Neuropathologica》：Expanding the spectrum of annexin A11 proteinopathy in frontotemporal lobar degeneration and motor neuron disease

本研究针对额颞叶变性（FTLD）和运动神经元病（MND）中ANXA11蛋白病的病理谱系不明确问题，通过对379例尸检病例的神经病理学分析，揭示了ANXA11在FTLD-原发性侧索硬化（PLS）亚型中的高发生率（95%），首次提出TDP-43与ANXA11共蛋白病（TAP）的概念并定义三种分子亚型，为PLS的分子诊断和靶向治疗提供了重要依据。

　　

在神经退行性疾病研究领域，额颞叶变性（FTLD）和运动神经元病（MND）如同一对难解的"连体谜题"——高达50%的MND患者会出现认知障碍，而约15%的FTD患者则伴有运动神经元功能障碍。这种临床重叠现象暗示着两者共享着深层的病理机制。长期以来，TAR-DNA结合蛋白43（TDP-43）的异常聚集被认为是FTLD（FTLD-TDP）、MND（MND-TDP）及其重叠疾病（FTLD-MND）的关键分子标志。然而，近年来科学家们发现，一种名为膜联蛋白A11（ANXA11）的分子"锚定蛋白"也在这一疾病谱系中扮演着神秘角色。

最初的研究显示，ANXA11的异常聚集主要出现在携带ANXA11致病基因变异的肌萎缩侧索硬化（ALS-TDP）患者以及FTLD-TDP C型病例中。更令人惊讶的是，最近在语义变异型额颞叶痴呆（svFTD）和FTD-MND患者中也检测到了ANXA11变异。这些发现如同拼图般逐渐勾勒出ANXA11在神经退行性疾病中的复杂图景，但其在MND主要亚型——原发性侧索硬化（PLS）、肌萎缩侧索硬化（ALS）和进行性肌萎缩（PMA）中的具体角色仍是一片迷雾。

为了解开这一谜团，由Nikhil B. Ghayal领衔的研究团队开展了一项大规模尸检研究，他们对379例确诊为原发性TDP-43蛋白病的病例进行了系统性分析，包括FTLD-TDP、FTLD-MND和MND-TDP。研究团队采用了一种精细的亚分类方法，根据上下运动神经元损失的相对程度将FTLD-MND和MND-TDP病例进一步划分为PLS、ALS和PMA三种形式。

关键技术方法

研究团队对379例尸检病例进行了全面的神经病理学评估，采用磷酸化TDP-43（pTDP-43）和ANXA11免疫组织化学染色系统分析13个脑区的病理包涵体分布。通过免疫荧光双标技术验证蛋白共定位，并利用曼哈顿距离聚类分析验证蛋白病亚型分类。对106例ANXA11阳性病例进行了全外显子组测序和Sanger测序，排除了致病性ANXA11变异的干扰。临床资料通过回顾性病历分析收集，涵盖认知、运动等多维度症状。

研究结果

ANXA11在FTLD-MND中的分布特征

研究发现，ANXA11包涵体在FTLD-MND中的出现频率（43%）显著高于FTLD-TDP（33%）和MND-TDP（2%）。尤为引人注目的是，在FTLD-PLS病例中，ANXA11阳性率高达95%（38/40），而FTLD-ALS和FTLD-PMA中的阳性率分别为20%和4%。这一发现首次确立了ANXA11蛋白病与PLS病理亚型之间的强关联性。

TDP-43与ANXA11共蛋白病（TAP）的新型分类

基于病理包涵体的分布和形态特征，研究团队提出了TDP-43和ANXA11共蛋白病（TAP）的概念，并定义了三种亚型：

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  TAP 1型：占FTLD-PLS的33%，特征为广泛分布的多形性神经元胞质包涵体（NCI）和神经突，具有未分类的TDP-43蛋白病特征
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  TAP 2型：占FTLD-PLS的48%，以NCI为主，主要对应TDP-43 B型病理
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  TAP 3型：包括所有TDP-43 C型病例，以长绳状神经突为主要特征

病理学分析的深度验证

通过半定量分析发现，在TAP各亚型中，pTDP-43和ANXA11包涵体的丰度高度一致，而有限ANXA11蛋白病（LAP）病例中ANXA11包涵体显著少于pTDP-43。聚类分析完美重现了四种ANXA11蛋白病亚型，证实了分类的可靠性。区域易感性分析显示，TAP 1型在多个新皮质和边缘区区域表现出更丰富的TAP-NCI，而TAP 3型则在齿状回和基底节区域有更显著的TAP-神经突积累。

临床特征的差异

TAP 1型患者多为男性（77%），病程较长（6年），更易出现认知障碍和失语症。而TAP 2型患者男女比例均衡，病程较短（4年），更多以肌无力为首发症状。值得注意的是，两种亚型均以上运动神经元（UMN）体征为主，缺乏显著的下运动神经元（LMN）受累证据。

遗传学分析的重要发现

在所有TAP病例中均未检测到致病性ANXA11变异，表明这些新型ANXA11蛋白病属于散发性疾病。研究发现TAP 1型病例中存在TBK1、CCNF和C9orf72重复扩张（C9orf72-RE）等已知神经退行性疾病基因变异，而TAP 2型中未发现相关变异。特别值得注意的是，C9orf72-RE在LAP患者中更为常见。

研究结论与意义

这项研究突破了传统认知，首次揭示ANXA11蛋白病在病理证实的PLS中极为普遍，并提出了TDP-43与ANXA11共蛋白病（TAP）这一全新分子病理实体。三种TAP亚型的界定不仅完善了对FTLD-PLS分子基础的理解，更为重要的是，它们为临床上难以鉴别的PLS相关疾病提供了潜在的分子诊断标志物。

研究的深层意义在于重新定义了PLS在神经退行性疾病谱系中的位置。传统上PLS被视为ALS的一种"顿挫型"，但本研究显示其分子病理特征与ALS存在本质区别——PLS主要由TAP驱动，而ALS则更多表现为有限的ANXA11参与。这一发现可能改写对PLS病理机制的理解，提示UMN特定投射通路（如至纹状体和新皮质的投射）可能对TAP具有特殊易感性。

从临床实践角度，这项研究强调FTD症状在PLS患者中远比传统认知更为常见，提示现行PLS诊断标准可能需要修订以更好地识别伴有广泛神经退行性变的病例。此外，ANXA11作为分子"锚定蛋白"在细胞器运输中的关键作用，为理解TAP的发病机制提供了重要线索，可能为未来靶向治疗开辟新的方向。

该研究发表于《Acta Neuropathologica》，通过对大规模尸检队列的系统分析，将ANXA11蛋白病的研究扩展至整个FTLD-MND谱系，特别是明确了其在PLS中的核心地位，为这类疑难疾病的诊断、分类和治疗策略制定提供了坚实的分子病理学基础。