基于体素的形态测量学研究表明，在食管癌患者中，免疫-代谢紊乱是驱动大脑皮层灰质适应性重塑的关键因素

《Frontiers in Oncology》：Voxel-based morphometry reveals immune-metabolic dysregulation driving adaptive cortical gray matter remodeling in patients with esophageal cancer

食管癌患者脑结构异常与系统性炎症及营养代谢失衡相关，表现为多脑区灰质体积增减，其中右侧基底节灰质体积与血小板淋巴细胞比值呈负相关，提示神经可塑性与炎症级联反应共同驱动认知损伤。

　　本研究探讨了食管癌（EC）患者与健康对照组（HC）在大脑结构上的差异，以及这些结构变化与全身炎症和营养代谢之间的关系。通过整合炎症生物标志物和营养指数，结合高分辨率的结构磁共振成像（MRI）技术，研究揭示了EC患者大脑灰质（GM）体积变化的特征，为理解癌症相关认知障碍（CRCI）的神经机制提供了新的视角。研究结果表明，EC患者的大脑灰质体积在某些区域显著增加，而在其他区域则减少，这种变化可能与系统性炎症和营养失衡有关，并可能反映出神经可塑性补偿与神经炎症损伤之间的动态平衡。

食管癌是一种全球范围内高发的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居前列。在中国，该病的负担尤为严重，占全球病例的一半以上，且大部分病例为食管鳞状细胞癌（ESCC）。由于诊断多在中晚期进行，导致中国的死亡率是全球平均水平的两倍。因此，深入研究食管癌患者的神经生物学机制显得尤为重要，特别是在提高患者认知预后方面。癌症患者常伴随认知功能障碍，即CRCI，这种障碍不仅影响患者的生活质量，还可能对其日常功能、自我认同和职业能力造成严重影响。

近年来，研究者们越来越关注炎症机制在神经退行性疾病和认知障碍中的作用。已有研究表明，慢性炎症和异常免疫反应会导致体内氧化应激的增加以及促炎细胞因子的释放，从而干扰突触可塑性和神经发生，最终引发大脑结构萎缩和认知功能下降。炎症标志物，如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和血小板与淋巴细胞比值（PLR），作为全身炎症的敏感指标，其升高可能部分反映氧化应激和炎症反应的加剧。已有研究显示，NLR和PLR与多种认知相关疾病的严重程度和预后相关，可能成为预测认知障碍的潜在标志物。

本研究首次尝试将炎症-免疫指标和营养代谢参数与脑成像数据相结合，以揭示食管癌患者大脑结构变化的模式及其潜在机制。研究对象包括49名未经治疗的食管癌患者和31名健康对照者。所有受试者均在2020年7月至2024年9月期间招募，并经过严格筛选，排除了存在MRI禁忌症、神经系统或身体异常、创伤性脑损伤史或精神或神经系统疾病史的个体。研究结果表明，食管癌患者与健康对照者相比，在性别、BMI、单核细胞计数、淋巴细胞水平、白蛋白浓度、PLR、淋巴细胞-单核细胞比值（LMR）、系统性免疫和营养状况等方面存在显著差异。

在结构MRI分析中，研究发现食管癌患者的灰质体积在双侧枕叶（包括中枕叶和下枕叶）、双侧基底节（包括豆状核、壳核、内侧和外侧苍白球）、双侧中央前回和中央后回、右侧舌回以及右侧上颞回等区域显著增加。与此同时，部分区域如双侧海马旁回、双侧杏仁核、双侧上颞回、双侧小脑后叶以及右侧中脑则表现出灰质体积的减少。这些结果表明，食管癌患者的大脑结构变化可能不仅仅是单纯的神经退行性改变，而是由系统性炎症和营养代谢失衡驱动的复杂动态过程，包括神经可塑性补偿和神经炎症损伤的相互作用。

研究还通过部分相关性分析发现，食管癌患者右侧基底节（包括豆状核、壳核、内侧和外侧苍白球）的灰质体积与PLR评分呈显著负相关（r = -0.464，p = 0.005）。这一发现为炎症介导的CRCI机制提供了神经影像学证据，表明系统性炎症负荷（通过PLR反映）可能与特定脑区的神经结构变化有关，这种变化可能通过神经炎症级联反应和微血管功能障碍等途径实现。基底节是调控运动控制和认知处理的关键结构，其体积变化可能与神经炎症反应有关，而PLR作为全身炎症的敏感指标，其与灰质体积的负相关关系进一步支持了炎症在CRCI中的作用。

此外，研究还指出，食管癌患者的免疫和营养状态存在显著失衡。单核细胞计数升高、淋巴细胞水平下降以及PLR/LMR异常可能反映了系统性炎症和免疫抑制微环境的形成。而PNI（预后营养指数）的显著降低（48.65 vs. 56.14，p < 0.001）则提示了营养代谢功能的紊乱。白蛋白作为神经营养因子合成的关键载体蛋白，其缺乏可能影响神经营养因子的运输和稳定性，进而损害神经元的存活、突触可塑性和功能补偿能力。这些发现强调了“炎症-代谢-神经”轴在食管癌相关认知障碍中的核心作用，为传统的神经退行性理论提供了新的补充。

研究还发现，食管癌患者的大脑灰质体积在多个关键区域显著增加，包括双侧基底节、前中央回和后中央回、中下颞回以及中下枕回。这些区域的灰质体积变化可能反映了系统性病理生理过程与局部适应性补偿之间的复杂互动。例如，基底节作为运动控制和认知处理的核心结构，其体积增加可能与促炎因子的升高有关，这些因子可能通过血脑屏障破坏或迷走神经信号传递激活小胶质细胞，进而引发基底节结构的重塑。前中央回和后中央回作为初级运动和感觉皮层，其灰质体积增加可能与吞咽功能障碍、疼痛或其他治疗副作用（如化疗引起的周围神经病变）有关，这些因素可能促使中枢神经系统进行补偿性重塑，以维持功能。中下颞回作为主要的听觉皮层，其灰质体积增加可能反映了癌症进展过程中复杂的神经重塑机制。而中下枕回的灰质体积增加则可能提示特定的适应性或病理性重塑发生在中枢神经系统中，这种变化可能与长期的营养代谢障碍或慢性疼痛有关，因为中下枕回是视觉信息处理的核心区域。

另一方面，研究也发现食管癌患者存在某些区域的灰质体积减少，包括双侧海马旁回、双侧杏仁核、双侧上颞回、小脑后叶以及右侧中脑。这些区域的萎缩可能与记忆编码、情绪调节和上下文关联等功能受损有关。此外，小脑后叶和中脑的体积减少可能与认知协调、精细运动控制和多巴胺信号传导等功能障碍相关，这些功能障碍可能表现为步态不稳、情绪失调和执行功能障碍等症状。研究结果表明，食管癌患者的神经结构变化呈现出一种双向模式，既包括由炎症介导的代偿性灰质体积增加，也包括某些区域的神经退行性减少。

本研究的发现不仅揭示了食管癌患者大脑结构变化的特征，还为理解癌症相关认知障碍的神经机制提供了新的线索。研究认为，这些变化可能不仅仅是神经元的退行性改变，而是由系统性炎症和代谢紊乱驱动的复杂动态过程。这一过程可能涉及神经炎症反应、微血管功能障碍、神经可塑性补偿等多种机制。通过结合炎症和营养代谢指标，研究为未来早期干预策略的开发提供了新的思路，即通过调节免疫微环境（如单核细胞亚群）、改善营养状况（如提高PNI）和实施神经保护措施（如抑制胶质细胞过度激活）来维护患者的神经认知功能。

然而，研究也存在一定的局限性。首先，样本量相对较小，可能影响统计分析的效力。未来的研究需要扩大样本量，并在更大的、独立的样本中进行验证，以增强研究结果的统计效力和外部效度。其次，本研究未纳入正式的神经认知评估，虽然发现的结构变化与已知的CRCI相关功能区域有关，但需要进一步整合全面的认知测试与神经影像学和炎症生物标志物，以明确这些生理变化与认知功能之间的直接联系。此外，尽管研究的主要分析为横断面研究，但对部分患者进行了为期三个月的纵向随访，初步结果显示灰质体积的变化可能具有一定的进展性，这为理解神经重塑的动态过程提供了支持。然而，更长期的随访研究仍是必要的，以全面揭示这些神经适应过程的轨迹及其临床意义。最后，研究中EC组与HC组的性别分布存在显著差异，EC组中女性比例较低。尽管统计模型中已将性别作为协变量纳入分析，但这种性别差异可能对结果产生一定的影响。因此，未来的研究应努力招募性别分布更均衡的样本，以进一步减少潜在的混杂因素。

总体而言，本研究通过整合炎症、免疫和营养代谢参数与脑结构成像数据，首次系统地揭示了食管癌患者中枢神经系统重塑的独特模式和潜在机制。研究结果表明，食管癌患者的神经结构变化可能是由系统性炎症和代谢紊乱共同驱动的，这一过程既包括代偿性的神经可塑性，也包括某些区域的神经退行性变化。未来的研究可以进一步结合多模态影像技术和分子标志物追踪，深入分析特定脑区灰质体积动态变化的特征及其与临床预后的关系，从而为癌症相关认知障碍的早期预警和干预提供更加精准的依据。