AATF通过上调PI3K/Akt通路来抑制内质网应激诱导的铁死亡，从而减轻脑缺血-再灌注损伤

《Neurological Research》：AATF alleviates cerebral ischemia-reperfusion injury by suppressing endoplasmic reticulum stress-induced ferroptosis through upregulating the PI3K/Akt pathway

本研究揭示AATF通过抑制ER应激-铁死亡轴，激活PI3K-Akt通路，显著降低CIRI脑损伤体积和神经功能缺损，证实其作为治疗靶点的潜力。

　　

摘要

目的

本研究旨在探讨凋亡抑制转录因子（AATF）在调节内质网（ER）应激与铁死亡相互作用中的作用及其在脑缺血-再灌注损伤（CIRI）中的神经保护机制。

方法

采用了两种模型：氧-葡萄糖剥夺/再灌注（OGD/R）诱导的海马神经元细胞和短暂性中脑动脉阻塞/再灌注（tMCAO/R）诱导的大鼠。通过过表达和敲低AATF来评估其对神经元损伤的影响。利用Western blot和酶联免疫吸附测定（ELISA）分析了铁死亡生物标志物——谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、铁蛋白重链1（FTH1）和铁响应元件结合蛋白2（IREB2），以及ER应激标志物——磷酸化真核起始因子2α（p-EIF2α）/EIF-2α和激活转录因子4（ATF4）。同时使用药理学抑制剂或激活剂来探索AATF、ER应激和铁死亡之间的调控关系。

结果

在CIRI过程中，AATF表达显著上调。AATF过表达可提高神经元存活率，减少活性氧（ROS）的产生，并减轻亚铁离子（Fe²⁺）的积累；相反，内源性敲低AATF会逆转其神经保护作用。病理学结果显示，AATF可减少脑梗死体积、神经功能缺损和脑水肿。机制分析表明，AATF通过调节相关蛋白来抑制ER应激-铁死亡通路。药理学上的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂能够逆转AATF的神经保护作用，这说明PI3K-蛋白激酶B（Akt）信号通路在AATF介导的铁死亡和ER应激抑制中起着关键作用。

讨论

AATF通过调节ER应激-铁死亡通路来减轻CIRI损伤，主要通过激活PI3K-Akt信号通路实现。这些发现使AATF成为治疗脑缺血-再灌注损伤的一个有前景的治疗靶点。