左旋多巴暴露与帕金森病及非典型帕金森综合征黑质神经炎症的死后病理研究

《Scientific Reports》：Levodopa exposure and nigral neuroinflammation in parkinsonian disorders: A postmortem study of 63 cases

本研究针对长期左旋多巴治疗是否导致帕金森病(PD)、多系统萎缩(MSA)和进行性核上性麻痹(PSP)患者黑质神经炎症或神经元丢失这一关键问题，通过对63例死后中脑组织的免疫组化分析发现，慢性左旋多巴使用与TH+神经元密度、T细胞浸润(CD3+/CD4+/CD8+)或小胶质细胞密度(Iba1表达)均无显著关联，为长期左旋多巴治疗的安全性提供了重要神经病理学证据。

　　

帕金森病作为最常见的神经退行性疾病之一，其治疗长期以来围绕着一个核心药物——左旋多巴。自上世纪60年代应用于临床以来，左旋多巴凭借其显著改善运动症状的效果，始终占据着PD治疗的金标准地位。然而，随着临床经验的积累，医学界逐渐发现长期使用左旋多巴会引发剂末现象、异动症等运动并发症，这不禁让人担忧：这一“神奇药物”是否在缓解症状的同时，也在悄悄加速疾病的进展？

更复杂的是，除了典型的帕金森病，临床上还存在多系统萎缩(MSA)和进行性核上性麻痹(PSP)等非典型帕金森综合征。这些疾病虽然表现出与PD相似的运动症状，但对左旋多巴的治疗反应却大相径庭，且有着不同的病理机制和临床轨迹。在这些疾病中，左旋多巴的长期影响更是知之甚少。

早期的实验室研究曾提出左旋多巴可能通过氧化应激机制产生神经毒性，这一观点加深了临床医生对长期用药安全性的顾虑。然而，另一些研究却得出了相反的结论，认为左旋多巴甚至可能通过维持多巴胺水平而发挥神经保护作用。这种争议在非典型帕金森综合征中更为突出，因为即使左旋多巴在这些疾病中的疗效有限，它仍然被广泛用于诊断和症状管理。

近年来，神经炎症被日益认为是帕金森综合征神经退行性变的关键驱动因素。小胶质细胞的激活和T淋巴细胞的浸润在黑质致密部(SNc)——这一控制运动功能的关键脑区——中尤为明显。有假说认为，左旋多巴可能与神经炎症过程存在相互作用，特别是在左旋多巴诱导的异动症发生过程中。然而，这一假说缺乏直接的神经病理学证据支持。

为了填补这一知识空白，芬兰图尔库大学的研究团队开展了一项创新的死后病理研究，旨在回答一个关键问题：慢性左旋多巴治疗是否会影响PD、PSP和MSA患者黑质神经元的存活或神经炎症活动？该研究结果近期发表在《Scientific Reports》期刊上，为这一长期争议提供了重要的神经病理学证据。

研究方法上，研究人员收集了63例神经病理学确诊的病例（PD38例、PSP13例、MSA12例）的死后中脑组织样本。通过免疫组织化学技术量化黑质致密部中的酪氨酸羟化酶阳性(TH+)神经元数量，同时评估T淋巴细胞（CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺）浸润和小胶质细胞密度（Iba1表达）。左旋多巴暴露量通过三种不同模型进行估算，并与神经病理学标志物进行关联分析，同时调整了年龄、性别、疾病病程和Hoehn & Yahr分期等混杂因素。

研究结果

患者特征

研究队列包括38例PD患者、13例PSP患者和12例MSA患者。PD患者的中位年龄为80.3岁，显著高于PSP组（71.3岁）和MSA组（70.3岁）。PD患者的疾病病程（9.8年）也长于PSP（7.0年）和MSA（4.3年）。97%的PD患者在其疾病过程中接受过左旋多巴治疗，而MSA和PSP组的这一比例分别为67%和54%。神经病理学分析显示，PD患者的SNc中TH+神经元计数（61.6）和密度（2.14 n/mm²）均显著高于PSP和MSA患者。

PD患者中左旋多巴暴露与神经病理学标志物的关系

在PD患者中，调整年龄和性别后，未发现左旋多巴暴露与SNc或大脑脚中的神经元密度或神经炎症有显著关联。具体而言，终生累积左旋多巴剂量（公式1和2）、平均左旋多巴剂量（公式3）和死亡时左旋多巴剂量与任何神经病理学标志物均无显著相关性。进一步纳入疾病病程和HY分期的分析也证实了缺乏显著关系。此外，有异动症和无异动症的PD患者之间，T细胞浸润或小胶质细胞密度也无显著差异。

PSP和MSA患者中的发现

调整疾病病程后，在PSP或MSA患者中均未发现左旋多巴暴露与神经元密度、T细胞浸润或小胶质细胞密度之间存在显著关联。年龄对左旋多巴剂量指标无显著影响，两组中也未观察到基于性别的差异。

讨论与意义

这项研究提供了直接证据表明，慢性左旋多巴使用与PD、PSP或MSA患者终末期黑质神经炎症或多巴胺能神经元丢失无关。这一发现具有重要意义，因为它减轻了人们对左旋多巴可能具有炎症性神经毒性特性的担忧。

研究结果与越来越多的临床病理学、神经影像学和临床试验证据相一致，这些证据均反驳左旋多巴诱导神经毒性的观点。值得注意的是，本研究不仅在一个独立的PD队列中复制了这些结论，还将它们扩展到非典型帕金森综合征，证明左旋多巴对PSP或MSA的神经元存活也没有影响。

尽管临床前PD模型曾提示慢性左旋多巴治疗可能增强神经炎症信号，特别是在左旋多巴诱导的异动症背景下，但本尸检结果未发现异动症和非异动症PD患者之间神经炎症标志物存在显著差异。这可能表明左旋多巴诱导的炎症变化是短暂的，或者主要在特定条件下（如特定疾病阶段或给药模式）发生。

本研究的一个关键考量是分析是在疾病终末期进行的。虽然不能排除左旋多巴在疾病早期诱导短暂神经炎症反应的可能性，但任何此类效应似乎都不会转化为持续的神经炎症。这与累积左旋多巴暴露与SNc中TH+神经元计数减少无关的发现一致，强化了左旋多巴不会导致更激进的多巴胺能神经退行性变的观点。

研究的局限性包括PSP和MSA队列样本量相对较小、临床用药记录可能不完整以及尸检研究的横断面性质。此外，虽然累积剂量提供了总暴露的临床相关度量，但可能未完全捕捉左旋多巴对炎症影响的时程动态。

总之，这些发现表明慢性左旋多巴使用不影响PD、PSP或MSA的黑质神经元存活或神经炎症活动。结果强化了左旋多巴作为有效对症治疗药物而无显著疾病修饰作用的既定角色，并提供了关于其长期安全性的保证。未来结合神经炎症纵向体内评估的研究可能提供关于左旋多巴治疗与神经免疫机制相互作用的动态视角。